Manipulera minne

För psykologen Alain Brunet är fallet fortfarande häpnadsväckande. När Patrick Moreau först kom in på sitt kontor med posttraumatisk stressyndrom (PTSD) kunde den kanadensiske soldaten, som hade tjänstgjort som FN:s fredsbevarare i Bosnien, knappt stå ut med att berätta detaljerna om dagen då han togs som gisslan 1993 Minnet av att knäböja på marken med händerna på huvudet, benen skakade, en skarp rad träd över himlen väckte en förlamande rädsla som kändes lika fräsch som den hade gjort 15 år tidigare. Glimten av en speciell trädgräns genom hans vindruta räckte för att få minnet att rusa tillbaka, vilket gav honom så våldsamma skakningar att han måste köra av vägen.

Men sex månader efter att ha deltagit i Brunets kliniska prövning, uppfyller Moreau inte längre de diagnostiska kriterierna för PTSD. Han upplever fortfarande några tillbakablickar, men de är mindre frekventa och mindre intensiva. Han kan nu prata lugnt och öppet om det som hände. Och allt han gjorde var att ta en blodtrycksmedicin efter att ha skrivit ner detaljerna om den traumatiska upplevelsen.

Den här historien var en del av vårt majnummer 2009

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Det verkade som science fiction, säger Brunet, en klinisk psykolog vid McGill University och Douglas Institute i Montreal. Om någon är traumatiserad ber du dem att återkalla minnet, ge dem ett piller, och minnets [känslomässiga] styrka försvagas. Detaljerna i traumat förblir intakta, men den känslomässiga komponenten i minnet verkar försvinna. Även om större studier behövs för att bedöma de potentiella fördelarna med behandlingen, är preliminära fynd lovande. Brunet har framgångsrikt behandlat PTSD inte bara hos soldater som Moreau utan även hos överlevande efter våldtäkter och bilolyckor. De är sakliga, säger han. När vi frågar dem om de har tänkt på traumat, höjer de sina axlar och säger: 'Eh, jag tänker inte så mycket på det.' Det är som att det inte längre är ett problem.

Brunets potentiellt transformativa behandling är delvis baserad på en överraskande experimentell observation: den enkla handlingen att påkalla ett minne gör det sårbart för förändringar. Faktum är att rätt läkemedel som ges vid rätt tidpunkt kan få delar av det att försvinna helt. Om olika droger levereras till specifika delar av hjärnan kommer försöksdjur att utforska burar som de har betingats att vara rädda för, dricka vätska en gång förknippad med viss sjukdom och ignorera syner och ljud som tidigare fick dem att förvänta sig kokain eller annat nöjesframkallande läkemedel. Människor kan också luras att förvränga sina minnen på specifika sätt. Till exempel, om människor lär sig en lista med ord kort efter att ha återkallat en tidigare inlärd lista, tenderar de att glömma den gamla listan eller införliva dessa ord i den nya. Minnet av den gamla listan förblir intakt om folk inte påminns om den precis innan de lär sig den nya. Och det är alltid den gamla listan som införlivas i den nya, inte tvärtom.

Brunet och andra tror att detta fenomen har att göra med en process som kallas minnesrekonsolidering. Tanken är att efter att någon har ringt fram ett minne måste det lagras i hjärnan på nytt. Under denna process är minnet i ett föränderligt tillstånd. Konceptet med rekonsolidering är fortfarande kontroversiellt bland neuroforskare. Men om teorin är korrekt, och om forskare kan ta reda på vad som händer med hjärnceller och kopplingarna mellan dem när ett minne återkallas, kan det hjälpa till att svara på en av de största frågorna inom neurovetenskap: hur minnen fysiskt sparas och uppdateras i hjärnan. Det kan också förklara minnets formbara natur. Det ger oss en ny uppfattning om en minneskomponent som vi inte förstod tidigare – hur ofullkomligheten av återkallelse kan uppstå, säger Eric Kandel, neuroforskare vid Columbia University och vinnare av 2000 års Nobelpris i medicin.

Brunet är en av få personer som studerar rekonsolidering hos människor. I sina försök administrerar han ett läkemedel som heter propranolol, som redan används för att behandla högt blodtryck. Det sänker blodtrycket genom att blockera verkan av adrenalin, ett stresshormon, i det perifera nervsystemet. Men det blockerar också hormonet i amygdala, en del av hjärnan som spelar en avgörande roll för att lagra de känslomässiga komponenterna i minnet. Om Brunet bevisar att denna behandling kan försvaga greppet om smärtsamma minnen, kommer han inte bara att ha hittat ett alternativ till beteendeterapi och befintliga läkemedelsbehandlingar för PTSD, av vilka ingen fungerar för alla. Han kommer också att ha visat att det kan vara möjligt, genom läkemedelsbehandling, att fundamentalt och exakt förändra minnen utanför labbets gränser. Konsekvenserna är enorma. Brunets allmänna tillvägagångssätt för att förstå minnet skulle kunna användas för att behandla en mängd olika ångeststörningar och missbruk.

Ett fönster av sårbarhet
På den enklaste nivån tros ett minne lagras i hjärnan av en specifik, väl sammankopplad krets av nervceller som är sammanlänkade genom förbindelser som kallas synapser. Nya minnen bildas när synapser bildas eller befintliga synapser växer sig starkare när hjärnan bearbetar händelser.

En av grundsatserna i modern neurovetenskap är att det tar tid för dessa minnen att bli permanenta – en process som kallas konsolidering. På 1960-talet utsatte forskare råttor för olika behandlingar som blockerar normal hjärnsignalering (till exempel elektrokonvulsiv behandling, eller ECS, stör elektriska signaler genom att framkalla anfall). Resultaten visade att mycket nya minnen lätt kunde hållas borta från permanent lagring. Men om de störande behandlingarna gavs någon dag efter att det nya minnet skapats, hade de ingen effekt. När ett visst minne väl blir resistent mot störningar, betraktas det som konsoliderat.

Den första antydan om att långtidsminnen skulle kunna göras formbara kom också på 1960-talet, precis när idén om konsolidering vann mark. Genom experiment liknande de som definierade tidsfönstret för konsolidering upptäckte forskare att ECS kunde störa även ett gammalt minne hos djur, om djuret påmindes om det först. Till att börja med skulle forskarna konditionera råttor att frukta ett visst ljud genom att ge dem en lätt smärtsam chock varje gång de hörde det. Djuren skulle så småningom frysa av skräck när de hörde ljudet: det smärtsamma minnet hade konsoliderats. Men när råttorna fick ECS-behandling precis efter att minnet triggades av att ljudet spelades, försvann den fruktansvärda kopplingen mellan ljudet och chocken för alltid. Eftersom detta ganska förvirrande fynd stod i konflikt med den dominerande teorin att konsoliderade minnen är permanenta, eftersträvades det bara kort och sedan i stort sett bortglömt under de kommande 25 åren.

Under de kommande decennierna kom forskare på mer exakta sätt att studera den molekylära grunden för minne och konsolidering. 1999, till exempel, fann forskare i neuroforskaren Joseph LeDouxs labb vid New York University att injicering av ett läkemedel som blockerar proteinsyntes direkt in i en del av hjärnan störde konsolideringen av nya minnen. Forskare föreslog att när de rätta proteinerna inte produceras kan nervceller inte göra de kopplingar som ligger till grund för minnesbildning på cellnivå.

År 2000 publicerade Karim Nader, då postdoktor i LeDouxs labb (han är nu docent vid McGill), en artikel som visar bevis för att samma läkemedelsbehandling också kan radera långtidsminnen som nyligen hade återkallats – en stor nyhet utmana de rådande åsikterna om konsolidering. Nader, som var ny inom minnesforskning men hade tillgång till neurovetenskap som inte var tillgänglig på 1960-talet, beskrev en specifik teori som förklarar denna observation. Han föreslog att återkallande av ett minne faktiskt gör att synapserna som kodar för det minnet försvagas eller till och med går isär. Minnets molekylära struktur – serien av synapser där det är lagrat – omformas sedan, eller återkonsolideras, för att göra det stabilt igen.

När Nader presenterade sitt arbete 2001 för en fullsatt föreläsningssal vid det årliga mötet i Society for Neuroscience, fältets främsta akademiska sammankomst, mötte han direkt misstro från vissa ledare inom området. Det fångade många andra neuroforskares uppmärksamhet, eftersom vissa hade ansett att när konsolideringen väl hade slutförts kunde den inte avlägsnas, säger David Riccio, en experimentell psykolog vid Kent State University i Ohio, vars egen forskning gjordes på 1970-talet. hade ifrågasatt konsolideringsmodellen.

Det är logiskt att hjärnan, för att ta in och lagra ny information, skulle behöva ha viss flexibilitet i hur den lagrar gamla minnen. Men betyder detta verkligen att när ett gammalt minne återkallas måste hjärnan demontera den synaptiska strukturen som ligger bakom minnet och sedan forma det igen? Rekonsolidering slår mig som ett bedrövligt ineffektivt sätt att få minnet att fungera, säger Ralph Miller, beteendevetare vid State University of New York i Binghamton, som också var involverad i 1960-talets konsolideringsdebatt. Min egen bästa gissning är att varje gång vi återkallar ett minne lägger vi ner nya versioner. I denna modell skulle de befintliga minnena förbli intakta, men de skulle integreras med de nya eller ersättas av dem – vilket innebär att de gamla minnena fortfarande skulle finnas i hjärnan men skulle vara mindre tillgängliga än de nya.

Trots sådana tvivel hopar sig bevis för teorin om rekonsolidering. Ett experiment har till exempel funnit att blockering av molekylerna som är involverade i proteinnedbrytning, vilket är nödvändigt för att bryta ner synapser, får djur att glömma ett minne efter att det har återkallats. Fyndet tyder på att rekonsolidering – vilket inte kunde ske utan det första sammanbrottet – är det enda sättet att förklara varför sådana minnen normalt inte försvinner.

Ett nyare experiment, publicerat i slutet av förra året, börjar komma till syftet med rekonsolidering: det kan hjälpa till att uppdatera minnen, integrera dem med information om relaterade nyare upplevelser. Jonathan Lee, en neuroforskare vid University of Birmingham i Storbritannien, tränade råttor att frukta en viss kammare genom att chocka dem strax efter att de kommit in i den. Mer träning stärkte föreningen; vilket framkallade minnet fick dessa råttor att frysa längre än råttor som tränats under bara en dag. Sedan blockerade Lee ett protein som krävs för konsolideringen av nya minnen; i en andra uppsättning djur blockerade han istället en gen som är avgörande för rekonsolidering. Han fann att blockerande konsolidering inte störde stärkandet av minnet, medan blockerande rekonsolidering gjorde det. Detta tyder på att rekonsolidering, inte konsolidering, är det som är viktigt för att stärka minnen, vilket är ett sätt att uppdatera dem. Att lära sig något för andra gången verkar använda rekonsolideringsmekanismen, säger Lee. Inlärningen stärks genom att gå tillbaka till utgångsminnet.

Lees arbete innebär att nya versioner av ett minne inte läggs ovanpå en överlevande gammal version när minnet uppdateras, som Millers alternativa förklaring antyder. Snarare kan instabiliteten hos ett återkallat minne vara avgörande för uppdateringsprocessen. Vårt antagande är att när du aktiverar ett minne så ställer du in det för att uppdateras, säger Lynn Nadel, neuroforskare vid University of Arizona. Du gör [minnet] skört så att det är öppet för att förändras.

Ändå kvarstår många frågor om rekonsolidering. Flera experiment har visat att under vissa omständigheter kan raderade minnen komma tillbaka, vilket tyder på att det initiala minnet inte var riktigt raderat. Samtidigt verkar både minnets ålder och dess initiala styrka ibland påverka hur formbart det är: äldre minnen, till exempel, kan vara mer motståndskraftiga mot förändring, även om det inte alltid är fallet. Vissa forskare ser dessa begränsningar som bevis på att Naders teori om återkonsolidering inte på ett adekvat sätt förklarar återkallelseinducerad glömning. Men det kan vara så att omkonsolidering bara sker under specifika förhållanden eller med specifika typer av minne, medan andra mekanismer används för att uppdatera minnet i de andra situationerna. Vad vi ännu inte förstår är vilka typer av minne som är känsliga för förändringar och under vilka omständigheter, säger Jerry Rudy, en neuroforskare vid University of Colorado i Boulder, författaren till The Neurobiology of Learning and Memory. Andra forskare undersöker nu om rekonsolidering är en ganska begränsad händelse eller en som är grundläggande för minnet när vi uppfattar det.

Även när bevisen för återkonsolidering ackumuleras, har tanken att de neurala kopplingarna som ligger till grund för våra minnen rutinmässigt ogiltigförklaras vissa störande implikationer. Bland de viktigaste är att våra minnen är sårbara för oavsiktlig förändring. Om hjärnan gjorde sig besväret med att lagra ett minne, varför skulle den då ha en mekanism som gör det så lätt att radera? Det är helt enkelt inte vettigt att ett omhuldat barndomsminne skulle bli sårbart för radering, säger Larry Squire, en neuroforskare vid University of California, San Diego. Den sårbarheten har dock också positiva konsekvenser: potentialen att försvaga dåliga minnen.

Smärtsamma förflutna
Brunets kontor på Douglas Institute i Montreal, dess ljusorange väggar prydda med målningar och grönska, utstrålar en munterhet i skarp kontrast till den bistra naturen i hans forskning. Han bestämde sig för att fokusera sin karriär på PTSD medan han fortfarande var collegestudent i slutet av 1980-talet vid L'Ecole Polytechnique i Montreal, efter att en beväpnad man gick in i en ingenjörsklass där och dödade 14 kvinnor i ett skottlossning.

Nya behandlingar för PTSD behövs i hög grad. En nyligen genomförd studie visade att cirka 15 procent av de amerikanska stridstrupperna som återvänder från krigen i Irak och Afghanistan visar tecken på störningen. Och även om det finns effektiva behandlingar, förbrukar de mycket tid och resurser, och de fungerar inte för alla.

Att utveckla bättre terapier är förstås lättare om vi vet vad som orsakar problemet i första hand. En hypotes säger att PTSD härrör från ett minne som är för starkt, bränt in i hjärnan av hormoner som frigörs i tider av stress. Dessa hormoner, som ökar som en del av kroppens kamp-eller-flykt-svar, aktiverar celler i en del av hjärnan som är ansvarig för den känslomässiga komponenten i minnet. I ett evolutionärt sammanhang är det meningsfullt att förbättra lagringen av skrämmande minnen: ju mer levande du minns skrämmande situationer, desto mer sannolikt är det att du håller dig borta från dem i framtiden. Men i PTSD verkar den processen ha gått snett och producerar patologiskt kraftfulla minnen som triggas av den minsta påminnelsen. Forskare har haft viss framgång med att förhindra bildandet av dessa superminnen genom att dämpa stressreaktionen strax efter ett trauma: Brunet och hans kollega Roger Pitman, psykiater vid Harvard Medical School, har båda visat att patienter som fått adrenalinblockerande propranolol på akuten är mindre benägna att utveckla PTSD. Tanken var att om du kunde minska frisättningen av stresshormoner efter ett trauma, skulle du kunna påverka minnets framträdande roll i framtiden, säger Brunet.

Denna förebyggande strategi kan fungera bra i ett militärt sammanhang, där alla inblandade i en viss stridshändelse skulle kunna ges drogen, men den är inte idealisk för civila. Tidsfönstret för behandling är begränsat, och inte alla som upplever ett trauma kommer att skynda sig till akuten. Även att behandla människor fyra till sex timmar efter traumat kan vara för sent, säger Pitman. Om en behandling inte kan hjälpa dem, kan den absolut inte hjälpa människor som redan har PTSD.

År 2004 fick Pitman – efter att ha lärt sig om Naders arbete – en annan idé: att använda propranolol för att försöka efterlikna djurforskning om rekonsolidering, varav mycket har fokuserat på rädsla minnen. Forskare som studerar rekonsolidering hade tidigare föreslagit att blockering av rekonsolidering av traumatiska minnen hos människor kan bidra till att göra dessa minnen mindre oroande. Propranolol, visar det sig, verkar på den del av hjärnan som är central för den känslomässiga komponenten av minnet - samma område som Naders gnagarforskning riktar sig till. (Faktiska komponenter i minnet lagras i en annan del av hjärnan.) Genom att återaktivera patienternas minnen, föreslog Pitman, skulle vi kunna återuppta möjligheterna och få en andra chans att behandla PTSD.

Teorin om rekonsolidering: Minnen kodas på cellulär nivå som en komplex uppsättning kopplingar mellan neuroner. När ett djur till exempel lär sig att ett visst ljud signalerar en matbelöning skapas nya neurala kopplingar för att stelna minnet. Men även stabila minnen kan vara känsliga för radering under vissa omständigheter. Teorin om rekonsolidering försöker förklara varför.

En pilotstudie av behandlingen fann att propranolol verkade lugna den oro som provocerades av patienternas traumatiska minnen, långt efter att själva läkemedlet försvann från kroppen. I studien skrev patienterna ner sina minnen av traumat och tog sedan en enda dos propranolol eller placebo. De som fick läkemedlet var mycket lugnare – mätt med hjärtfrekvens och hudkonduktans – när de läste ett manus med sina berättelser en vecka senare.

En större studie på ett 60-tal personer är nu nästan klar. Preliminära fynd visar en förbättring på 40 till 50 procent av självrapporterade symtom bland dem som tar drogen. I slutet av studien uppfyllde nästan två tredjedelar av patienterna i en av grupperna som tog propranolol inte längre kriterierna för PTSD. Samma sak gällde för mindre än 10 procent av kontrollpatienterna.

Brunet drar upp en graf på sin datorskärm, dess nedåtlutande linje speglar den fortsatta minskningen av propranololmottagarnas PTSD-symtom under de fem veckorna av studien. Vi ser minst lika bra, om inte bättre, resultat än människor får med exponeringsbehandling – och på mycket kortare tid, säger han. (I exponeringsbehandling, en av de vanligaste typerna av beteendeterapi för PTSD, minns patienter upprepade gånger detaljerna i sitt trauma med en terapeut i en säker miljö, och lär sig så småningom att skilja den extrema rädslan från detaljerna i händelsen.) Och patienterna mådde fortfarande bra fyra månader efter behandlingen, även om återfall är ganska vanligt vid PTSD-behandling.

Även om resultaten är preliminära (behandlingen måste fortfarande testas i en ordentlig dubbelblind studie, där varken patienter eller läkare vet vem som får läkemedlet snarare än placebo), har arbetet väckt stort intresse. Det amerikanska försvarsdepartementet har tilldelat Brunet, Pitman och Nader ett anslag på 7 miljoner dollar under fyra år för att identifiera ytterligare befintliga läkemedel som kan inrikta sig på rekonsolidering mer effektivt än propranolol. Studien kommer att fokusera på läkemedel som redan finns på marknaden, vilket innebär att de redan anses säkra och kan testas på PTSD-patienter utan ytterligare djurförsök. Pitman och hans kollegor testar för närvarande opioider som morfin hos gnagare. Hans grupp har också sett preliminära framgångar hos gnagare med RU-486, abortpillret; förutom att påverka progesteron, ett hormon som är involverat i graviditeten, blockerar läkemedlet verkan av kemikalier som kallas glukokortikoider, som finns i amygdala och spelar en roll i den känslomässiga aspekten av minnen.

När han bläddrar igenom en tjock bunt med anslagsansökningar på sitt skrivbord, säger Brunet att han tror att inriktning på rekonsolidering kommer att lindra en rad problem utöver PTSD. Vi kanske har upptäckt ett nytt sätt att behandla psykiska störningar, säger han. Det finns flera störningar som i sin kärna har ett problem med känslomässiga minnen. Specifikt, säger han, innehåller många typer av beroenden, även om de är fysiologiska, också en psykologisk komponent.

Även om minnets roll kanske inte är en självklar faktor vid behandling av drogmissbruk, är synen, ljuden och lukterna som påminner missbrukare om deras vana en stark utlösande faktor för återfall. Hjärnavbildningsstudier visar att om en missbrukare visas en trigger, såsom en nål, tänds den del av hjärnan som är associerad med droganvändning omedelbart. Psykiatriker har provat exponeringsterapi för att befria missbrukare från dessa påträngande minnen, utan framgång. Studier visar dock att blockering av rekonsolidering av läkemedelsrelaterade minnen fungerar anmärkningsvärt bra hos djur. Faktum är att, säger Barry Everitt, en neuroforskare vid University of Cambridge i England, det är det enda som fungerar bra.

Sann identitet
Att lindra smärtan av svåra minnen låter som en dröm som går i uppfyllelse, kanske till och med för människor som inte lider av ångestsyndrom. Men idén väcker också oro. Sådana minnen är trots allt en integrerad del av en person: skrämmande, sorgliga, kanske livsavgörande ögonblick utgör viktiga kapitel i våra livs berättelser. Vi kanske inte är samma sak om det inte kändes mer känslosamt att minnas dessa händelser än att minnas en resa till mataffären.

Men Brunet påpekar att han försöker föra PTSD-patienters minnen till ett normalt känslomässigt intervall, inte trubba deras kraft helt och hållet. Månader efter ett uppbrott, när smärtan börjar försvinna, känner du att du har tappat något? han frågar. Självklart inte. Det är ödet för normalt känslomässigt minne. Vid PTSD, å andra sidan, är minnet lika smärtsamt och förlamande som om händelserna hade inträffat igår, vilket gör det svårt att leva ett normalt liv. Han tror inte att att använda propranolol för att göra dessa minnen uthärdliga skulle skapa någon unik potential för övergrepp som ett sätt att döva vardagens ånger, rädslor och pinsamheter; människor använder redan alkohol och andra droger för sådana ändamål.

De etiska oron kan delvis bero på ett missförstånd om nivån av kontroll som forskare har över minnet. Forskare kan bara manipulera minnen på mycket subtila sätt. Det är inte möjligt att radera ett nät av sammanlänkade minnen, eller att programmera människor med betydande nya minnen. (Forskning av falska minnen och ögonvittnen tyder på att ett minne på ett subtilt sätt kan påverkas: någon som har varit med om en bilolycka kan till exempel uppskatta olika hastigheter för bilen beroende på om de tillfrågas hur snabbt de såg den krossa eller stöta på ett träd. Men dessa ändringar är mindre justeringar av befintliga minnen.)

Det är fortfarande för tidigt att förutsäga den slutliga inverkan som läkemedel och andra behandlingar som inriktar sig på rekonsolidering kommer att ha på mänskligt minne. Men för närvarande ger kraften att blockera rekonsolidering forskare ett nytt verktyg för att undersöka hjärnans lagringssystem. Naders nästa steg är att använda sin forskning om rekonsolidering för att studera hur hjärnan lagrar minnen. Om råttor lärs ut två olika associationer – säg att para ihop ett ljus med en stöt och ett ljud med en stöt – påverkar blockering av återkonsolidering av ett minne det andra? Experiment som detta kommer att börja belysa om minnen lagras efter när de bildades, i vilket sammanhang de bildades eller andra variabler. Bit för bit bör svaren på sådana frågor hjälpa till att reda ut ett av sinnets mest lockande mysterier.

Emily Singer är Teknikgranskning seniorredaktör för biomedicin.

Dölj