Lysande ljus på galenskapen

Läkemedel för psykiatriska sjukdomar är inte särskilt effektiva. Men ny forskning ger förnyat hopp om bättre mediciner. Förbi

• David Rotman arkivsida

17 juni 2014

Vid Novartis forskningslabb i Cambridge, Massachusetts, hjälper en stor inkubatorliknande utrustning till att ge upphov till en ny era av psykiatrisk drogupptäckt. Inuti den, badad i mjukt ljus, rymmer labbplattor levande mänskliga stamceller; robotarmar sprutar systematiskt vårdande föreningar in i plattorna. Tack vare en rad tekniker som har fulländats under de senaste åren i laboratorier runt om i världen, kan sådana stamceller – som kan utvecklas till specialiserade celltyper – nu skapas från hudceller. När stamceller härrörande från personer med till exempel autism eller schizofreni odlas inuti inkubatorn, kan Novartis-forskare knuffa dem att utvecklas till fungerande hjärnceller genom att exakt variera kemikalierna i cellkulturerna.

De skapar inte precis schizofrena eller autistiska neuroner, eftersom cellerna inte arbetar inom hjärnans kretsar, men för drogupptäcktsändamål är det det näst bästa. För första gången har forskare ett sätt att direkt undersöka i molekylär detalj vad som går fel i hjärncellerna hos patienter med dessa sjukdomar. Och, kritiskt för läkemedelsföretaget, finns det nu en pålitlig metod för screening för läkemedel som kan hjälpa. Ser neuronerna annorlunda ut än vanliga? Finns det ett fel i sättet de bildar kopplingar? Kan läkemedel möjligen korrigera avvikelserna? Svaret på var och en av dessa frågor är ett mycket preliminärt ja.

Den här historien var en del av vårt julinummer 2014

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Tekniken är så lovande att Novartis har återupptagit sina försök att upptäcka nya psykiatriska droger efter att ha övergett uppdraget. Dessutom har det introducerats vid en tidpunkt då kunskapen om genetiken bakom hjärnsjukdomar expanderar snabbt och andra nya verktyg, inklusive optogenetik och mer exakt genomredigering (se Neurosciences nya verktygslåda), gör det möjligt för neuroforskare att sondera hjärnan direkt. Alla dessa utvecklingar ger förnyat hopp om att vetenskapen äntligen skulle kunna leverera mer effektiva behandlingar för de miljontals människor som drabbas av förödande hjärnsjukdomar.

En återupplivning av utvecklingen av psykiatriska läkemedel är välbehövlig: det har inte funnits någon genombrottsmedicin för någon av de vanligaste psykiska sjukdomarna, inklusive schizofreni, bipolär sjukdom eller svår depression, på ungefär 50 år. Från slutet av 1940-talet till 1960-talet förändrades behandlingen av psykiskt sjuka genom en serie otroliga upptäckter, som började med upptäckten att litium kunde hjälpa bipolära patienter. Det blev möjligt att tysta hallucinationerna och vanföreställningarna av schizofreni och erbjuda en drog till svårt deprimerade. Den plötsliga tillgången till farmakologisk lindring förändrade psykiatrin och spelade en roll i att stänga många av tidens maffiga mentalsjukhus. Men sedan, nästan lika plötsligt som den hade börjat, avstannade revolutionen.

Många av de droger som upptäcktes på 1950- och 1960-talen är fortfarande de mest effektiva behandlingarna som finns tillgängliga för schizofreni, ångestsyndrom och depression. Men även om dessa mediciner har förbättrat livet för vissa patienter, är de ineffektiva för andra, och de är bedrövligt otillräckliga för att behandla många av de värsta symptomen. Dessutom kan läkemedlen ha allvarliga biverkningar.

Ta schizofreni till exempel. Befintliga antipsykotiska läkemedel kan få hallucinationerna och vanföreställningarna att försvinna, men de förbättrar inte de så kallade negativa symtomen – störningen av känslor som njutning, vilket kan göra människor ointresserade av att kommunicera eller till och med av att leva. Befintliga droger har heller ingen effekt på hur schizofreni kan försämra koncentration, beslutsfattande och arbetsminne (kritiskt i sådana uppgifter som språkförståelse). Dessa försvagande kognitiva problem gör det omöjligt för människor att arbeta och svårt för dem att ens göra de till synes enkla logiska valen som ingår i vardagen. Lömskt kan sådana symtom drabba högpresterande individer, ofta i sena tonåren. Folk förstår inte, säger Guoping Feng, professor i neurovetenskap vid MIT som studerar den neurala grunden för psykiatriska störningar. De frågar, när en patient väl får antipsykotisk medicin, ’Varför kan du inte gå till jobbet?’ Men [de med schizofreni] kan inte arbeta eftersom de inte har kognitiva funktioner, de har inte normala exekutiva funktioner. Och det finns inga droger för detta. Utöver det kommer biverkningarna av antipsykotiska läkemedel, som kan inkludera Parkinsons-liknande rörelsestörningar, dramatisk viktökning eller en potentiellt dödlig förlust av vita blodkroppar. Kort sagt, sjukdomen förstör många patienters liv.

Slutligen, många människor med hjärnsjukdomar blir helt enkelt inte alls hjälpta av tillgängliga läkemedel. Antidepressiva läkemedel fungerar bra för vissa människor men gör ingenting för många andra, och det finns inga effektiva läkemedelsbehandlingar för sociala funktionshinder eller repetitiva beteenden som orsakas av autism.

Vi leddes in på en väg som sa att depression handlar om att vara en kvart låg i serotonin, och schizofreni betyder att du har lite för mycket dopamin ombord. Men det är bara inte så hjärnan fungerar. Hjärnan är inte en skål med soppa.

Sammantaget är neuropsykiatrisk sjukdom en ledande orsak till funktionshinder. Enligt National Institute of Mental Health (NIMH) i Rockville, Maryland, lider 26 procent av amerikanska vuxna av en diagnoserbar psykisk störning under ett givet år. Svår depression, den vanligaste av dessa sjukdomar, är den vanligaste orsaken till funktionshinder i USA för individer mellan 15 och 44. Omkring 1 procent av den amerikanska befolkningen lider av schizofreni; ett av 68 amerikanska barn får diagnosen en autismspektrumstörning.

Även om behovet av bättre behandlingar är otvivelaktigt, hade läkemedelsföretagen fram till helt nyligen helt enkelt slut på bra idéer. Läkemedlen som utvecklades på 1950- och 1960-talen upptäcktes av en slump, och ingen visste hur eller varför de fungerade. Under de efterföljande decennierna har läkemedelsforskare omvänt manipulerat medicinerna för att identifiera hjärnmolekylerna som läkemedlen verkade på, såsom dopamin och serotonin. Men i efterhand inser forskare nu att även om justeringar av nivåerna av dessa kemikalier åtgärdade vissa symtom på psykiatriska störningar, var det en grov strategi som ignorerade de biologiska mekanismerna bakom sjukdomarna.

Genom att studera drogerna leddes vi in ​​på en väg som sa att depression handlar om att ha låg serotoninhalt, och schizofreni betyder att du har lite för mycket dopamin ombord, säger Thomas Insel, chef för NIMH. Men det är bara inte så hjärnan fungerar. Hjärnan är inte en skål med soppa; det är verkligen ett komplext nätverk av nätverk. Psykiatriska sjukdomar som schizofreni, svår depression och bipolär sjukdom, säger Insel, är i grunden störningar i hjärnans kretslopp. Det är först under de senaste åren, tillägger han, som tekniker som optogenetik har gjort det möjligt för neuroforskare att flytta sitt tänkande från soppor till gnistor – elektriska impulser – och börja utforska kretsarna som är involverade i hjärnsjukdomar. Ändå, säger han, bromsas sökandet efter behandlingar av vår djupa okunnighet om hjärnan.

En inkubator vid Novartis labb används för att odla stamceller. Forskare kan härleda sådana celler från patienter och, under rätt förhållanden, få dem att utvecklas till neuroner för forskning och läkemedelsscreening.

Ett annat uppenbart hinder för att hitta bättre läkemedel är att det inte har funnits tillförlitliga sätt att screena dem. Eftersom forskare har haft begränsad förmåga att mäta hur potentiella psykiatriska läkemedel påverkar biologin hos försöksdjur, har de skapat tester baserade på hur befintliga läkemedel påverkar djurens beteende, säger Steven Hyman, chef för Stanley Center for Psychiatric Research vid Broad Institute från Harvard och MIT. En konventionell analys för antidepressiva medel, till exempel, kallas forcerat simtest. När råttor som fått det vanliga läkemedlet imipramin, som uppfanns på 1950-talet och fortfarande anses vara en av de mest effektiva medicinerna mot depression, tappas i en hink med kallt vatten, simmar de längre innan de ger upp. Djurens benägenhet att sluta kämpa har rationaliserats som ett mått på beteendeförtvivlan, säger Hyman, men det finns faktiskt inga bevis för att beteendet i testet återspeglar mänsklig depression. Även om simtestet har använts i 50 år för att testa antidepressiva medel och fortfarande används i stor utsträckning, är allt det förmodligen gör att välja läkemedel som efterliknar effekterna av imipramin genom att låta en gnagare simma längre, säger han. Det har lett till en rad me-too-droger.

Upptäckten av nya psykiatriska droger stoppas på ett farligt sätt, säger Hyman: när det gäller effektivitet maxade antidepressiva medel på 1950-talet och antipsykotika på 1960-talet. Även om ett antal nya psykiatriska läkemedel har marknadsförts under de senaste decennierna, säger Richard A. Friedman, professor i klinisk psykiatri och chef för den psykofarmakologiska kliniken vid Weill Cornell Medical College i New York, är de helt enkelt molekylära avvikelser av äldre. Några av de nyare medicinerna är något säkrare, säger han, men i huvudsak justerar läkemedelsföretagen bara samma molekyler. Med tanke på bristen på idéer för effektiva nya substanser och den höga andelen misslyckanden för psykiatriska läkemedel i dyra kliniska prövningar – bara cirka 8 procent lyckas, jämfört med 15 procent för läkemedel totalt sett – är det inte konstigt att läkemedelsföretagen, med Friedmans ord, har fått kalla fötter.

Faktum är att 2011 meddelade Novartis att de skulle lägga ner sitt centrum för grundläggande neurovetenskaplig forskning i Basel, Schweiz. Företaget var inte ensamt om att lämna sökandet efter psykiatriska droger. Under de senaste fem åren har andra läkemedelstillverkare, inklusive GlaxoSmithKline och AstraZeneca, alla minskat ansträngningarna och minskat investeringarna i neurovetenskap och relaterad läkemedelsupptäckt. Men Novartis drag var särskilt anmärkningsvärt eftersom upptäckten av psykiatriska droger spelar en så stor roll i dess historia. På 1960-talet var Baselbaserade Sandoz, som slogs samman med Ciba-Geigy 1996 och bildade Novartis, avgörande för att utveckla klozapin, fortfarande en av de mest effektiva behandlingarna för svår schizofreni. Och Ciba, en annan schweizisk förälder till Novartis, hade introducerat imipramin i slutet av 1950-talet.

Nu, i Cambridge, är Novartis tillbaka på jakt. Ricardo Dolmetsch, företagets globala chef för neurovetenskap, är den som har till uppgift att översätta vad han kallar de senaste revolutionerna inom genetik och genomiska verktyg till säkra och effektiva läkemedel. En före detta professor i neurovetenskap vid Stanford, Dolmetsch började på företaget i augusti förra året och började omedelbart anställa. Mindre än ett år senare utför hans kollegor experiment bland staplar av plastburkar, även när de fortsätter att installera labbet. Även om det finns en känsla av spänning i hans team, är Dolmetschs ord mätta: Vi har nu verktygen för att ge det en ny chans.

Pussel

Felaktiga gener har en betydande roll i att orsaka hjärnsjukdomar. Om du har en enäggstvilling med schizofreni är sannolikheten att du också kommer att ha sjukdomen mellan 40 och 65 procent; om ett syskon har sjukdomen har du cirka 10 procents chans. Statistiken är liknande för autism och bipolär sjukdom. Medan gener är något mindre av en faktor vid depression än vid andra sjukdomar, spelar de en avgörande roll även där. Men, säger Broads Hyman, det är först på senare år som forskare har insett hur komplex genetiken är. När han var chef för NIMH på 1990-talet, säger Hyman, var det redan klart för honom och andra att det inte fanns någon enskild schizofreni- eller autismgen. Men jag trodde att det fanns som mest 20 eller som ytterst 100 gener, tillägger han. Vi var långt borta.

Hittills har forskare identifierat hundratals genetiska varianter förknippade med ökad risk för schizofreni, och Hyman gissar att antalet kan gå så högt som tusen. Vissa av mutationerna verkar vara vanliga, medan vissa sällsynta varianter verkar orsaka samma symtom som de som upplevs av individer med en helt annan uppsättning sällsynta mutationer. Dessutom verkar olika varianter ge olika grader av risk, och nyare studier har visat att flera sjukdomar, inklusive schizofreni och autism, delar ett antal skyldiga gener. Hyman kallar det ett oerhört komplicerat pussel.

Forskare som Stanfords Amit Etkin (visas här) och MIT:s Kay Tye (nedan) tror att förbättrad förståelse för neurokretsar och kopplingar är avgörande för att hitta bättre behandlingar för psykiatriska störningar.

Huruvida du tror att den extrema genetiska komplexiteten hos hjärnsjukdomar är bra för läkemedelsupptäckten beror på om du är pessimist eller optimist, säger Pamela Sklar, som leder avdelningen för psykiatrisk genomik vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai i New York. . Det konventionella tillvägagångssättet för att upptäcka läkemedel för sjukdomar med en stark genetisk komponent är att identifiera genen som orsakar eller spelar en framträdande roll i sjukdomen, och sedan testa föreningar mot proteinet den kodar för. Det tillvägagångssättet kommer sannolikt inte att fungera för de flesta psykiatriska sjukdomar, med tanke på att de orsakas av kombinationer av så många genetiska varianter. Men Sklar lutar uppenbarligen mot optimism. Hon föreslår att de många varianterna ger fler chanser att komma in på nyckelvägar som är involverade i störningarna, och fler möjligheter att komma på smarta sätt att åtgärda dem.

Förhoppningen är att alla dessa genetiska varianter kommer att tendera att påverka vanliga uppsättningar av molekylära vägar, typer av celler eller specifika neurokretsar. Det kan hjälpa forskare att fastställa vad som går fel, och det kan också ge dem nya mål för potentiella behandlingar. Ändå erkänner Sklar, som är specialiserad på att leta efter de genetiska orsakerna till schizofreni och bipolär sjukdom, att trots de snabba framstegen inom genetiken under de senaste åren, finns det stora luckor i förståelsen. Vi känner inte till alla riskfaktorer, säger hon, och med så få pusselbitar är det fortfarande svårt att veta hur allt hänger ihop.

Lägg till detta genetiska mysterium det faktum att hjärnan har ungefär 86 miljarder neuroner och runt en kvadriljon synapser (kopplingspunkterna mellan neuroner), så blir det uppenbart hur överväldigande det kommer att vara att förstå orsakerna till hjärnsjukdomar. Det är därför förmågan att ta celler från en patient och förvandla dem till neuroner i en skål har forskarna så upphetsad. Nu har de ett sätt att direkt undersöka hur genetiska varianter har påverkat neuronerna hos en patient med en sjukdom. Du kanske fortfarande inte känner till alla detaljer om genetiken, men du kan åtminstone se resultaten. Dessutom gör nya genomredigeringsmetoder det möjligt att exakt ändra generna i stamcellerna från vilka neuronerna utvecklas, och lägga till en mutation associerad med sjukdomen för att se hur den påverkar de resulterande neuronerna.

Men hur fungerar dessa neuroner i en verklig hjärna, med dess enorma nätverk av kretsar och anslutningar? Hur påverkar de genetiska mutationerna som är inblandade i autism och schizofreni faktiskt dessa kretsar för att förändra beteendet? Ny forskning börjar undersöka dessa frågor.

Kay Tye

Senare i sommar kommer en koloni av silkesapor, primater hemma i Sydamerika, att börja leva på MIT:s McGovern Institute for Brain Research. Apor och människor delar en högt utvecklad prefrontal cortex, regionen nära framsidan av skallen. Och, säger MIT:s Feng, det finns allt fler bevis för att många av de svårlösta defekterna av schizofreni och bristerna i social kommunikation och beteende som finns i autism kan spåras till detta område av hjärnan.

För att börja reda ut vad som går fel planerar Feng och hans kollegor att använda genomredigering för att föda upp apor med exakta mutationer associerade med psykiatriska störningar. Inledningsvis kommer forskarna att fokusera på en sällsynt mutation i en gen som kallas SHNK3 . Eftersom det är ett ovanligt exempel på en enskild gen som orsakar tydliga, autismliknande beteendeförändringar, är det ett enkelt ställe att börja. Senare generationer av apor kan ha de multipla mutationer som finns i de flesta former av autism och schizofreni.

Aporna kan ge ett mer tillförlitligt sätt att testa psykiatriska droger än gnagare, vars hjärnkretsar är mycket mindre lik våra. Tanken är inte att skapa djur med schizofreni eller autism – den komplexa blandningen av avvikande mänskliga beteenden kan inte reproduceras ens i andra primater – utan snarare att se hur de genetiska mutationerna förändrar kretsarna på molekylär nivå och hur djurens beteendet förändras som ett resultat. Beteendet kanske inte är identiskt med det hos människor, säger Feng, men det är åtminstone en avläsning. Det blir en bekräftelse på att vi kan rätta till kretsarna och att förändringarna leder till förbättringar i beteendet.

Oroa dig inte

Musen kryper ihop sig i ena hörnet av labyrinten. Även i videon av experimentet verkar dess ångest påtaglig när den trycker sig mot en vägg. En tunn fiberoptisk tråd är ansluten till djurets skalle. Plötsligt, efter ett blått ljus genom fibern, börjar musen springa omkring och utforska labyrintens fyra grenar med ny energi och mod.

Uppfinningen av optogenetik har revolutionerat studiet av neurokretsar. Men även bland alla imponerande studier som använder tekniken sticker detta musexperiment, som Kay Tye genomförde 2011 som postdoc vid Stanford, ut. Tye, nu biträdande professor vid MIT, visade att hon kunde slå på och stänga av ångest med en knapptryckning. Även om hon riktade in sig på en del av hjärnan som kallas amygdala, som är välkänt för att vara inblandad i rädsla och ångest, blev hon förvånad över hur plötslig och robust förändringen var, säger hon: Den var nästan omedelbar. Jag vart helt förbluffad. Det har förändrat hur jag tänker om hjärnan.

Hur kan denna ökande kunskap om hjärnans kretsar och samband – och deras roll i sådana känslor som ångest – översättas till faktiska terapier? Kan forskare hitta effektiva och säkra sätt att ingripa?

Hur kan denna ökande kunskap om hjärnans kretsar och samband – och deras roll i sådana känslor som ångest – översättas till faktiska terapier? Kan forskare hitta effektiva, säkra sätt att ingripa i dessa kretsar och kopplingar i patienternas hjärnor – sätt att fixa det som har gått fel?

Optogenetik, åtminstone i sin befintliga version, ser inte ut som sättet att göra det. Det kräver genetisk modifiering av de celler som forskarna vill aktivera och påträngande användning av en fiberoptisk tråd i hjärnan. Det är därför det till stor del är begränsat till gnagare, även om några apexperiment har gjorts. Att använda tekniken för att direkt fixa felaktiga hjärnkretsar hos människor är nu inte praktiskt, och det kanske aldrig blir det. Men som forskningsteknik skulle den kunna ge läkemedelsforskare det de så desperat behöver: nya molekylära mål. Forskare som Tye och Feng tror att deras optogenetiska experiment kan hjälpa till att identifiera specifika typer av celler i kretsarna som ligger bakom vissa psykiatriska symtom. Sedan måste de upptäcka särskiljande markörer på de celler som gör att läkemedlet kan känna igen dem. Det är ett extremt lovande tillvägagångssätt; de senaste resultaten tyder faktiskt på att det finns sätt att peka ut kritiska celler som mål för läkemedelsföreningar. Men forskningen är fortfarande i början.

Ett alternativ är att försöka ingripa direkt i kretsarna och skippa användningen av droger. En standardbehandling för Parkinsons är att implantera en elektroduppsättning i en patients hjärna för att lugna skakningar. Det kallas djup hjärnstimulering, och forskare vid Emory University försöker anpassa tekniken för att behandla depression, genom att föra in en elektrod i en region av hjärnan som kallas Area 25. Andra använder djup hjärnstimulering för att behandla tvångssyndrom med lovande resultat.

Det kan också finnas sätt att direkt påverka felaktiga kretsar utan att tillgripa operation. Amit Etkin, biträdande professor i psykiatri vid Stanford, använder en kombination av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) och icke-invasiv magnetisk stimulering för att kartlägga kretsen som går fel hos patienter. Hans mål är att skräddarsy magnetisk stimulering, som redan används allmänt för att behandla svårlösta fall av depression, till de specifika problemen i en patients neurokretsar.

Terapin, som administreras med hjälp av en elektromagnetisk spole placerad mot hårbotten, använder magnetiska pulser för att skapa en elektrisk ström som kan öka eller minska hjärnaktiviteten. Den kommersiella versionen av tekniken är utformad för att rikta in sig på samma lilla del av den prefrontala cortex hos alla patienter, men genom att kombinera den med bildbehandlingsteknik hoppas Etkin kunna rikta stimuleringen mer exakt dit en patient behöver den. Det kommer inte att vara ett mirakelmedel. Metoden verkar bara hjälpa vissa människor. Men att driva sitt arbete, säger Etkin, är hans frustration över att inte kunna erbjuda patienter mer framgångsrika alternativ.

Etkin, som också arbetar på en klinik vid Palo Alto VA-sjukhuset för veteraner som lider av svår ångest och depression, använder en mängd olika verktyg för att hjälpa patienter, inklusive droger och psykoterapi samt magnetisk stimulering. Nyckeln till att göra alla tillvägagångssätt mer effektiva, säger han, är att lära sig mer om hur felaktiga neurala kretsar och anslutningar leder till avvikande beteende. När jag försöker fixa dessa problem, säger han, försöker jag att inte vara chauvinistisk om [behandlings]tekniken. Arbetet med patienter motiverade inte bara hans forskning om potentiellt bättre behandlingar, tillägger han, utan lär honom också om dess praktiska begränsningar: Massor av vetenskapliga studier kan vara vettiga, men det finns ett gap med vad som är genomförbart i den verkliga världen. Och ibland är klyftan betydande.

Jagar droger

Ricardo Dolmetsch hoppas kunna återuppliva upptäckten av psykiatriska läkemedel vid Novartis, med hjälp av framsteg inom genetik och stamcellsteknologier.

På Novartis är Ricardo Dolmetsch ansvarig för att försöka överbrygga det gapet mellan den exploderande vetenskapliga förståelsen av hjärnsjukdomar och tillgången på mer effektiva läkemedel. Och han är realistisk om prognosen: jag hoppas att det kommer att bli en berättelse om spänning. Men vi vet inte än. Det tar lång tid.

Dolmetsch är inte din typiska chef för läkemedelsindustrin. För mindre än ett år sedan drev han fortfarande ett labb i Stanford och hjälpte till att skapa ett bibliotek av neuroner från autismpatienter, som skulle finnas på Allen Brain Institute i Seattle. Och hans Stanford-webbplats – han tar officiellt tjänstledigt från universitetet – återspeglar fortfarande hans udda personlighet. Den har länkar till berättelser som beskriver hans otrevliga humor och hans försök att pendla på en pogopinne under hans tidiga dagar på universitetet.

För ungefär ett decennium sedan tog hans forskning en dramatisk vändning. Han hade börjat på Stanford och undersökt grundläggande frågor om biokemin i hjärnceller, arbete som var tillräckligt imponerande för att få honom en tid som biträdande professor. Men så, 2005, fick hans son diagnosen autism. Frustrerad av bristen på behandlingsalternativ byggde Dolmetsch om sitt labb kring att forska om sjukdomen. Sedan dess har han hjälpt till att pionjära metoder som tar hudceller från individer med autism, programmerar om dessa celler till stamceller och sedan får dem att utvecklas till neuroner där abnormiteter kan studeras. Det är den tekniken, tillsammans med revolutionen inom genetik skapad delvis av snabb, billig DNA-sekvensering, som han tror kommer att vara grundbulten i Novartis återupplivade försök att identifiera nya psykiatriska läkemedel.

Det gör att man kan börja med patienten, säger Dolmetsch. Även om onkologer länge har haft förmågan att ta biopsi av tumörer, kan du inte bara borra hål i människors hjärnor och ta ut småbitar, konstaterar han. Men nu har vi kapacitet att göra biopsier av stamceller. Genom att driva tekniken ytterligare, rustar forskarna från Novartis för att göra organoider, små bitar av hjärnan som bildas i en petriskål när nervcellerna mognar och klumpas ihop till tredimensionella strukturer. Forskarna kan inte bara leta efter abnormiteter, de kan screena föreningar i Novartis stora bibliotek av potentiella läkemedel för att se hur kemikalierna påverkar nervcellerna.

Det är långt ifrån klart hur eller ens om den växande kunskapen om vad som går fel i hjärnan hos personer med psykiatriska störningar kan leda till mediciner. Men nu har forskarna i alla fall de verktyg de behöver.

Att designa läkemedel för att exakt rikta in sig på kretsar i hjärnan är fortfarande en mer avlägsen möjlighet. Vi har nu en uppfattning om vilka typer av celler och regioner i hjärnan som vi behöver hämma eller aktivera för att göra någon gladare eller mindre orolig. Vi behöver inte längre behandla hjärnan som en massa signalmolekyler, erkänner Dolmetsch. Men det lämnar fortfarande den skrämmande utmaningen att utveckla ett läkemedel som selektivt aktiverar eller inaktiverar vissa typer av celler i vissa kretsar. Hur gör man det? han frågar. Det har inte gjorts tidigare. Han tillägger: Det är inte där drogupptäckten är nu, även om det är dit det är på väg.

Dolmetsch gick med i läkemedelsindustrin eftersom han insåg att vetenskapen och tekniken hade gått tillräckligt långt för att skapa möjligheter för att utveckla nya psykiatriska läkemedel. Han insåg också efter år av akademisk forskning att kommersialisering av ett nytt läkemedel kräver de resurser, pengar och patientpopulationer som är tillgängliga för ett företag som Novartis. Det var, säger han, dags att gå promenaden efter år av samtal om potentiella behandlingar för autism och schizofreni.

Ändå är misslyckandet med att hitta effektiva nya läkemedel för hjärnsjukdomar – och stigmatiseringen som har vuxit kring de höga kostnaderna för dessa misslyckanden – uppenbarligen aldrig långt från medvetandet hos dem i branschen. Företag har utvecklat några fantastiska läkemedel under de senaste 10 åren eller så som var säkra och engagerade målet, säger Dolmetsch, innan han levererade punch line: drogerna var lika ineffektiva som vatten. Även om han är övertygad om att han och hans team har ett bättre sätt att upptäcka nya läkemedel, erkänner han också att det kommer att ta fem till åtta år innan de vet om deras strategi baserad på de nya genetiska och stamcellsverktygen fungerar.

För dem som försöker upptäcka nya mediciner handlar det om att hitta nya molekylära mål som en kemisk förening säkert kan påverka på ett sätt som kommer att hantera symptomen på en sjukdom. Det är en skrämmande utmaning. Och det är fortfarande långt ifrån klart hur eller ens om den växande kunskapen om vad som går fel i hjärnan hos personer med psykiatriska störningar kan leda direkt till sådana mediciner. Men åtminstone nu, efter decennier av återvändsgränder, har drogforskare äntligen några av de verktyg de behöver för att metodiskt börja testa strategier för att hitta och agera på dessa mål. När vi äntligen har ett bättre sätt att jaga droger mot sådana störningar som autism och schizofreni, säger Dolmetsch, vore det lite av ett brott att inte utnyttja det.

Dölj