Ljusbrytare för blåskontroll

En startup från Case Western Reserve University i Cleveland planerar att kommersialisera molekylära ljusomkopplare, en genetisk teknologi som snabbt har slagit rot i forskarvärlden. Tekniken, som ursprungligen utvecklades 2006, går ut på att injicera små bitar av DNA i levande djur för att tillåta specifika neuroner att kontrolleras med ljus. Företaget, som heter LucCell, kommer först att fokusera på att utveckla terapier för att återställa blåskontrollen hos förlamade personer.

Ljus kontroll: En ryggmärgsneuron (grön) som bär det ljuskänsliga kanalrodopsinproteinet - när den träffas av ljus skickar cellen en signal till diafragmamuskeln, vilket hjälper en förlamad gnagare att andas.

Insatsen signalerar ett växande intresse för att utveckla dessa unika forskningsverktyg för kliniskt bruk. Ed Boyden, en neuroforskare vid MIT och en av de ursprungliga uppfinnarna av tekniken, bildade en startup tidigare i år för att utveckla nya terapier för blindhet. (Boyden är en kolumnist för Technology Review.) Det är spännande att se intresset för att driva in den här tekniken, som ansågs vara ett kraftfullt grundläggande vetenskapligt verktyg, till kliniken, säger Boyden.

De molekylära ljusbrytarna innehåller en gen för ett ljuskänsligt protein som härrör från alger, kallat channelrhodopsin-2, samt molekylära instruktioner som begränsar dess uttryck till en specifik undergrupp av celler. Genen levereras till målvävnaden via ett virus, ungefär som vid genterapi. När det väl tas upp i cellen utlöser DNA produktionen av ett protein som aktiverar cellen när den exponeras för ljus.

Tillvägagångssättet har blivit ett av de hetaste nya verktygen inom neurovetenskap, och det används över hela världen för att studera psykiatriska och neurologiska störningar som depression, missbruk och epilepsi, såväl som normala hjärnfunktioner som rörelse och minne.

LucCell kommer främst att fokusera på andning och blåsfunktion hos förlamade personer. I båda fallen kan signaler från hjärnan inte längre nå de relevanta musklerna. Tanken är att göra nervcellerna som styr dessa muskler ljuskänsliga; cellerna kunde sedan slås på eller av med en implanterad ljuskälla. Vi tror att ljusomkopplarteknologin lättast kan tillämpas på dessa mål eftersom de bara kräver en eller två muskler – diafragman för andning och den yttre ringmuskeln för blåsfunktion, säger Jerry Silver, neuroforskare vid Case Western och president för LucCell . Jag är verkligen optimistisk att vi kan hjälpa människor. Silver driver företaget tillsammans med två kollegor på Case Western, Stefan Herlitze och Evan Deneris.

Förra året visade Silver och hans medarbetare att kanalrodopsin kunde användas för att återställa andningsfunktionen hos förlamade gnagare. Forskare återskapade först en ryggmärgsskada på hög nivå hos gnagare, vilket förlamade hälften av membranet. De injicerade sedan omkopplaren i ryggmärgen, nära nerverna som styr den förlamade muskeln. Lysande ljus på dessa celler utlöste muskelsammandragningar i diafragman. Tidningen visar en anmärkningsvärd återhämtning av andningsfunktionen på sidan av djuret med nedsatt funktion som varade i ett dygn även efter att ljuset släckts, säger Silver.

Forskarna arbetar också med att återställa urinblåsan, ett problem för en stor andel av förlamade personer. För att tömma urinblåsan går en signal från hjärnan ner genom ryggmärgen, vilket signalerar slutmuskeln att slappna av och släppa ut urin. Den kopplingen bryts vid ryggmärgsskada, vilket förhindrar normal urinering. En mycket kraftfull lokal krets håller sfinktern stängd, säger Silver, varför patienterna måste kateterisera sig själva – en process som kan leda till infektioner och andra komplikationer. Detta är högt upp på listan över saker som personer med förlamning skulle vilja se fixade.

Forskarna testar nu en något annorlunda molekylär ljusströmbrytare som kallas ryggradsdjur rhodopsin 4, som stänger av celler som svar på ljus snarare än att aktivera dem. Genom att injicera genen i nervcellerna som styr sfinktern skulle dessa celler kunna stängas av som svar på ljus, vilket gör att sfinktermuskeln kan slappna av.

I slutändan skulle forskarna vilja kombinera denna off-switch med en mekanism för att klämma ihop blåsan, en annan del av normal urinering. Vi skulle kunna sätta en strömbrytare i kärnan som klämmer ihop blåsan, eller så kan vi arbeta med människor som klämmer på blåsan med hjälp av funktionell elektrisk stimulering, säger Silver. Vid funktionell elektrisk stimulering används implanterade elektroder för att kontrollera förlamade muskler.

Forskare måste fortfarande övervinna flera hinder för att utveckla tekniken till en praktisk behandling. De kommer att behöva ta reda på hur man säkert levererar både DNA och ljus till lämpliga nervceller. LucCell utvecklar en version av ljusströmbrytarna som levereras med virus som redan är vanliga i human genterapi. Forskarna samarbetar med Boyden för att modifiera en implanterbar ljuskälla gjord av en miniatyrlaser eller LED ansluten till en optisk fiber.

Den största utmaningen blir säkerheten, säger Karl Deisseroth, neuroforskare vid Stanford som inte var inblandad i forskningen. Du måste oroa dig för saker som möjligheten av sällsynta men allvarliga immunreaktioner mot proteinerna och enheterna. Eftersom proteinet härrör från alger finns det en viss oro att det kan utlösa ett immunsvar eller visa sig vara giftigt för cellen på lång sikt. Tidigare i år publicerade Boyden och hans medarbetare det första dokumentet som testade kanalrodopsinteknologin hos primater, som uttrycker proteinet i frontalbarken hos makakapor. Djuren visade inga ovanliga tecken på skada nio månader senare. Men med tanke på nyheten i tekniken kommer det sannolikt att krävas omfattande säkerhetstester.

Dölj