211service.com
Livslängdsgener kan skydda mot Alzheimers
En genetisk variation som tidigare var kopplad till livslängd kan också skydda mot utvecklingen av Alzheimers sjukdom och andra typer av demens, enligt en ny studie. Varianten påverkar kolesterolmetabolismen, ökar nivåerna av högdensitetslipoprotein (HDL), även känt som bra kolesterol, men det är ännu inte klart hur det kan främja hälsosamt åldrande i hjärnan. De nya fynden kommer sannolikt att öka intresset för att hitta sätt att kemiskt förbättra bra kolesterol – experimentella läkemedel som efterliknar de molekylära effekterna av den genetiska varianten är redan i kliniska tester för hjärtsjukdom.
Skyddar hjärnan: Alzheimers sjukdom kännetecknas av uppbyggnaden av proteinplack, som visas här, i hjärnan. En genetisk variation som ökar nivåerna av bra kolesterol verkar skydda mot sjukdomen.
I en tidigare studie av Ashkenazi-judar fann forskare vid Albert Einstein College of Medicine i New York att en specifik variation i en gen som kodar för ett protein som kallas kolesterylestertransferprotein (CETP) är vanligare hos mycket långlivade människor . De äldre som bar det tenderade också att ha bättre kognitiv funktion. (Ashkenazi-judar studeras ofta i genetisk forskning eftersom de kommer från en relativt liten grundarpopulation och har mindre genetisk komplexitet än andra grupper, vilket gör det lättare att identifiera meningsfulla genetiska mål.)
Den nya forskningen, utförd av samma grupp på ett mer varierat urval av människor, fann att de med två kopior av den skyddande varianten hade 70 procent lägre chans att utveckla Alzheimers och andra demenssjukdomar, samt en betydligt lägre grad av minnesnedgång. . Det är en enorm minskning, säger Richard Lipton , senior författare av studien. Jag är inte medveten om andra genetiska faktorer som har den effekten. Forskningen publicerades idag i Journal of the American Medical Association .
Det är en slående minskning av förekomsten av Alzheimers sjukdom och demens som de observerar, säger Benjamin Wolozin , en neurolog vid Boston University's Alzheimers Disease Center, som inte var direkt involverad i forskningen. Jag tror att det finns allt fler bevis för att faktorer som skyddar det kardiovaskulära systemet också skyddar mot demens. Ändå varnar han för att andra studier som undersöker samma gen har haft blandade resultat, så resultaten är ännu inte avgörande.
De nya rönen är en del av Einsteins åldrandestudie, en pågående undersökning av en mångfaldig grupp människor i åldern 70 och äldre som bor i Bronx. Alla var fria från demens när de anmälde sig till studien. Deltagarna genomgår regelbundna kognitiva tester, såväl som årliga medicinska och neurologiska undersökningar.
Frekvensen av den skyddande CETP-varianten i den allmänna befolkningen är inte välkänd. Men Lipton säger att hans teams tidigare studier har funnit att cirka 5 procent av 60-åringarna hade det, och cirka 25 procent av hundraåringarna – de som är 100 år eller äldre. Det är en av de mer robusta livslängdsgener vi har identifierat, säger Lipton. Einstein-forskarna försöker nu replikera fynden i en annan grupp. De hoppas också hitta andra genetiska varianter som skyddar mot Alzheimers sjukdom.
Personer med den skyddande varianten producerar en mindre aktiv version av CETP-protein, vilket i sin tur höjer nivåerna av HDL, eller bra kolesterol. HDL spelar en viktig roll i membranen av nervceller i hjärnan, men det är ännu inte klart vilken roll den genetiska variationen spelar i hjärnan. Det kan också orsaka att partikelstorlekar av vissa lipoproteiner i blodet blir större, säger Amy Sanders , en läkare vid Einstein och huvudförfattare till tidningen. Men exakt hur det hjälper är inte känt.
Mina spekulationer är att det hjälper till att få in blod i hjärnan, säger Wolozin. Vi vet att minskning av blodflödet är en av de tidigaste förändringarna vid demens, och allt som bevarar blodflödet till hjärnan är till hjälp.
Fynden stöder sambandet mellan kolesterolnivåer och demens. En annan genetisk faktor som tidigare var kopplad till Alzheimers risk, en gen som kallas Apolipoprotein E (APOE), påverkar också kolesterolmetabolismen; en variant som kallas APOE4 ökar avsevärt risken att utveckla Alzheimers, medan en mycket sällsyntare version som kallas APOE2 minskar risken.
Läkemedelsföretag utvecklar redan läkemedel, kallade CETP-hämmare, som efterliknar effekten av den skyddande varianten i hopp om att förebygga hjärtsjukdomar. (Att höja HDL har länge ansetts skydda hjärtat, även om den kopplingen ännu inte har bevisats definitivt.) Den första CETP-hämmaren som testades på människor – ett mycket hypad läkemedel från Pfizer som heter torcetrapib - visade sig vara ett mångmiljardmisslyckande. Istället för att hjälpa hjärthälsa, verkade det öka blodtrycket, och testerna avbröts 2006.
Forskare har sedan dess bestämt att de negativa effekterna sannolikt berodde på själva molekylen snarare än dess verkningsmetod. En handfull andra CETP-hämmare är nu i kliniska prövningar, inklusive föreningar från Roche ( dalcetrapib ) och Merck (anacetrapib). Båda verkar höja det goda kolesterolet utan att öka blodtrycket, även om deras långsiktiga säkerhet och effektivitet för att förebygga hjärtsjukdomar ännu inte är klarlagd.
I slutändan tror jag att människor som utvecklar dessa läkemedel för att höja HDL kan sluta med att lägga till kognitiva åtgärder till sina studier för att se om det finns en skyddande effekt på kognition, säger Lipton. Tidigare forskning på möss som konstruerades för att efterlikna Alzheimers fann att CETP-hämmare gav ett blygsamt skydd mot sjukdomen.
Anders Olsson, läkare och forskare vid Linköpings universitet, i Sverige, testar Roches CETP-hämmare hos personer med hjärtsjukdom. Han säger att dessa patienter förmodligen inte är de bästa ämnena för att testa kognitiv funktion. Men den här typen av fynd tyder på att dessa slutpunkter bör inkluderas, säger han.
Även om det finns ett antal läkemedel tillgängliga för att behandla Alzheimers sjukdom, är ingen godkänd för att förhindra uppkomsten av sjukdomen. Men med tanke på att det finns fyra miljoner amerikaner med Alzheimers och antalet sannolikt kommer att skjuta i höjden när befolkningen åldras, finns det ett enormt samhälleligt och folkhälsobehov att utveckla medel som kommer att förhindra sjukdomen, säger Lipton.