211service.com
Livslängdsgenen
På sin bärbara dator spelar biologiprofessorn Leonard Guarente upp ett videoklipp av 29 månader gamla möss som traskar runt en bur fylld med cederträ. Theyre scruffy, fet, långsamt rörliga, och över kullen av rodent normer. Sedan spelar han upp ett klipp på en annan grupp 29 månader gamla möss. De är slanka, pigga och klättrar runt som tonåringar. Vad är deras hemlighet? Dessa möss har ätit ungefär två tredjedelar så många kalorier som deras portly jämnåriga. Inte bara verkar den magra kosten hålla dem lätta i armar och ben, utan de tenderar att leva 30 procent längre än sina välnärda vänner och är mindre benägna att drabbas av åldersrelaterade sjukdomar, som diabetes och cancer.
Forskare har vetat i nästan 70 år att kalorirestriktioner förlänger livslängden för däggdjur med så mycket som 50 procent, men hur det fungerar har förblivit ett mysterium. Guarente tror att han har hittat svaret och att det potentiellt kan leda till förlängda livslängder för människor också. I mer än ett decennium har Guarente gradvis löst pusslet med det ambitiösa målet att upptäcka hur man kan bromsa åldrandeprocessen hos människor utan att införa en kost med tusen kalorier om dagen. 1999 kom han till den överraskande slutsatsen att manipulering av bara en gen, SIR2, kan påverka livslängden. Guarente blev så övertygad om att hans upptäckter kunde leda till antiaging-piller att han 1999 var med och grundade Cambridge-baserade Elixir Pharmaceuticals för att kommersialisera dem. I juni publicerade Guarente och hans kollegor en artikel i den vetenskapliga tidskriften Nature som beskriver hur en version av SIR2-genen hos möss frigör fett från lagringsvävnad, vilket verkar ha en direkt effekt på hur snabbt djuren åldras. Även om Guarentes arbetskraft har ännu inte bestämmer exakt varför en minskning av fett tillåter djur att leva längre, är han säker på att mediciner som föranleder mekanismen till våren inte är för långt runt hörnet. Jag tror att det kommer att bli ett ständigt växande rop att dra nytta av detta, säger Guarente. Och han tror att livslängdsförlängande mediciner kommer att finnas tillgängliga inom ett decennium.
Bara en gen
När Guarente först bestämde sig för att studera orsakerna till åldrande i början av 1990-talet var det ett ämne som behandlades av få forskare. Ingen visste hur man skulle ta sig an det. De tidiga idéerna, som egentligen var ganska ihärdiga, var att om man äter mindre så saktar allt bara ner, säger Guarente. Men han och två postdoktorander bestämde sig för att se om de kunde hitta en genetisk orsak till fenomenet. 1996 hittade de muterade jästceller som levde 50 procent längre än normala celler och analyserade dem, gen för gen. Jag sa, vi har ett år på oss att arbeta med detta, för jag är inte säker på om det finns något att studera, minns Guarente. Vi blev verkligen intresserade och det tog mycket mer än ett år innan jag var säker på att vi hade något. Vi blev förförda.
Under de närmaste åren knöt forskarna den ovanliga livslängden i den muterade jästen till en gen: SIR2. I andra experiment upptäckte de att när de infogade extra kopior av SIR2 i normal jäst levde den längre; när de raderade genen dog jästen i förtid. År 2000 fann forskarna att en liknande gen i maskar fungerade på samma sätt. Det var spännande, säger Guarente, eftersom jäst och maskar är så olika varelser att för att dela en liknande gen måste de ha haft en gemensam förfader. Det betyder att alla ättlingar till den förfadern, inklusive vi, har samma mekanism, säger han.
Åtminstone har möss det. I sin Nature-artikel rapporterade Guarente och hans kollegor att när maten är knapp, producerar en mus genetisk motsvarighet till SIR2, SIRT1, ett protein som stänger av andra gener som hjälper till att lagra fett. Fettet flyttar in i blodomloppet, reser till andra vävnader och förbränns. Detta håller mössen magra och, av någon ännu okänd anledning, unga utseendemässiga och friska upp till hög ålder. Frdric Picard, en forskare som arbetade med Guarente på tidningen, minns dagen då han fick tydliga resultat från experimentet. Jag var väldigt glad och dansade överallt. Det var jättebra, säger Picard.
Racing för att avsluta pusslet
Även om upptäckten är spännande lämnar den fortfarande några frågor obesvarade. Forskare vid Joslin Diabetes Center i Boston fann att det är möjligt att genetiskt konstruera en mus som automatiskt bränner fett utan att SIRT1-genen aktiveras. Dessa möss kommer att leva längre än andra men inte lika länge som möss på kaloribegränsad diet. Guarente misstänker därför att genen har andra effekter utöver att trigga fettfrisättning. Ett dussintal forskare i hans labb försöker nu ta reda på vad de kan vara. Till exempel försöker Kayvan Zainabadi, en doktorand i biologi, avgöra om SIRT1 också signalerar celler i levern att bryta ner fett, vilket i huvudsak höjer ämnesomsättningen. Doktorand Ed van Veen undersöker om fett kan producera något som liknar ett hormon som kan reglera åldrandet. Kaloribegränsning ökar också känsligheten för insulin, en bra indikator på att ett djur inte blir diabetiker. Flera forskare försöker hitta ett samband mellan SIRT1-genen och känslighet för insulin.
När medlemmarna i Guarentes labb porerar över cellkulturer till ljudet av hungriga möss som prasslar i sina burar, gör en annan grupp forskare en kort promenad bort på Elixir Pharmaceuticals ungefär samma sak. Denna grupp hoppas hitta ett läkemedel som kommer att slå på den mänskliga motsvarigheten till SIR2 och förhindra åldersrelaterade sjukdomar, såsom typ 2-diabetes, cancer och Alzheimers. Var inte nödvändigtvis i affären med att försöka hitta ett livslängdspiller, säger Peter DiStefano, Elixirs chief scientific officer. Just nu testar Elixir lovande potentiella läkemedel på djur och letar efter läkemedelsföretag som är intresserade av att licensiera dem. DiStefano hoppas att företaget inom de närmaste åren eller två kommer att påbörja kliniska prövningar på människor. Men när den process väl är på gång, säger han, är det inte alls långt att påstå att det kan finnas en livslängdsfördel med detta. Men du måste vara försiktig med att bevisa livslängd är en ganska lång strävan. Och många av oss kommer inte att vara i närheten för att se resultatet av det.
Ändå saliverar många andra forskargrupper vid universitet och företag runt om i världen vid tanken på SIR2s potential. Faktum är att en av Guarentes främsta konkurrenter är David Sinclair, en av hans tidigare postdoktorala stipendiater. Sinclair, nu docent i patologi vid Harvard Medical School, håller inte med Guarente om vad som aktiverar SIR2 i jäst. Han tror att en molekyl som heter nikotinamid och en gen som heter PNC1 styr aktiviteten av SIR2. Guarente, å andra sidan, tror att den relativa koncentrationen av två molekyler, NAD och NADH, bestämmer SIR2s aktivitet i jästceller. Under de senaste åren har Sinclair publicerat flera artiklar som försöker motbevisa några av Guarentes teorier och stödja hans egen. Det har varit ett stort uppståndelse över detta, säger Guarente. Min känsla av detta och jag sa till [Sinclair] var att A, jag tror hade rätt, och B, jag tror inte att det är så viktigt. Tvisten om jäst är nästan en omtvistad punkt, säger Guarente, eftersom sättet på vilket SIR2-ekvivalenten aktiveras hos däggdjur, vilket är mer relevant för hur det fungerar hos människor, förmodligen är annorlunda. Men jag tror inte desto mindre hade rätt om jäst, säger Guarente bestämt.
Förutom de offentliga striderna i vetenskapliga tidskrifter, konkurrerar Sinclair också med Guarente på den farmakologiska sidan, efter att nyligen ha bildat ett företag, Sirtris Pharmaceuticals, för att skapa samma typer av läkemedel som Elixir eftersträvar. Det är ett lopp nu mellan de två, säger Picard, som lämnade MIT i somras för en position vid Laval University i Qubec City. De har båda väldigt stora labb som jobbar hårt. De har båda företag som jobbar hårt också.
Guarente är medveten om att många människor tror att ett piller som förlänger människors liv inte nödvändigtvis är bra, det kan leda till överbefolkning och möjligen hjälpa endast de få rika människor som har råd med det. Guarentes egen högskoleålderson har bråkat med honom om giltigheten av hans forskning. Han säger, du kommer bara att hjälpa människor som redan har långa och hälsosamma liv. Varför inte jobba mot malaria? Guarente säger att han inte var intresserad av medicinska implikationer när han började sin forskning. Jag tyckte att det var ett intressant biologiskt problem, ett intellektuellt problem, och det drev mig. Jag tänkte inte praktiskt alls. Det var nyfikenhet.
Även med all uppmärksamhet som SIR2 får till stor del på grund av sina egna ansträngningar misstänker Guarente fortfarande att mycket av det vetenskapliga samfundet motsätter sig tanken att en enda gen kan ha makten att kontrollera livslängden. Jag tror att det blir allt mer accepterat än det var, men jag tror att det fortfarande [finns] många människor [som] inte kan komma runt tanken på att det skulle finnas en kritisk gen. Guarente hoppas dock att få leva tillräckligt länge för att bevisa att dessa nejsägare har fel.