211service.com
Levermodeller Gå till marknaden
Läkemedelsinducerad toxicitet är den främsta orsaken till akut leversvikt i USA. Traditionella drogscreeningtest misslyckas ibland med att avslöja potentiella toxicitetsproblem innan droger når eller till och med klarar kliniska prövningar. Detta utsätter patienterna för risker och leder till återkallelser som är kostsamma för läkemedelsföretagen. Nu bildar två MIT-grupper som har utvecklat nya system för att modellera den mänskliga levern i labbet startups för att få ut sina produkter på marknaden.
Toxicitetstest: Leverceller odlade i mikrostrukturerade kulturer som denna, som är cirka 500 mikrometer tvärs över, efterliknar det levande organet närmare än celler som odlats med traditionella metoder. Levercellerna bildar till och med transportsystem som kallas gallgångar (fyllda med fluorescerande färgämne i denna bild).
TE-bio, grundat av Linda Griffith , Steven Tannenbaum , och Walker Inman kommer att lanseras nästa år i samarbete med Dupont och pratar med Pfizer som en potentiell forskningspartner. Deras levervävnader i mikroskala är tredimensionella. Hepregen, grundat av Sangeeta Bhatia och Salman Khetani , har utvecklat cellkulturer som består av plattor med flera brunnar, som var och en innehåller tvådimensionella, strukturerade tillväxter av leverceller omgivna av stödjande celler. Hepregen samlar för närvarande in pengar och pratar med Merck och Novartis. Båda modellerna fungerar bättre än de traditionella cellkulturer som används av läkemedelsföretag eftersom de försöker efterlikna den strukturella komplexiteten hos den mänskliga levern.
Det finns en växande insikt om behovet av in vitro-alternativ inom toxikologi, säger Michael Shuler , en kemiteknikprofessor vid Cornell University. Endast en av tio föreningar som testats av läkemedelsföretag blir en produkt, säger Shuler, och hälften av misslyckandena beror på toxicitet.
Innan en förening kan föras till kliniska prövningar måste den screenas för toxicitet på celler i kultur och hos djur, vanligtvis gnagare. Det finns för närvarande inget bra sätt att förutsäga om en förening är giftig för människor, säger Tannenbaum, professor i toxikologi och kemi vid MIT. Tester på djur kommer aldrig att kunna förutsäga all human toxicitet. Och de tester som görs i enkla cellkulturer har också stora begränsningar.
Levern är ett komplext organ som har många olika celltyper, säger Tannenbaum. Dessa celler utbyter kemiska signaler och utövar till och med mekaniska krafter på varandra som hjälper till att upprätthålla deras funktion; de bildar komplexa strukturer, inklusive gallgångar. För att få någon funktionalitet [i en modell] måste du ha flera celltyper organiserade i en struktur som en lever, säger han. När celler tas ut ur levern och odlas med traditionella metoder förändras deras genuttrycksprofiler mycket snabbt och de börjar försämras inom några dagar.
Den här veckan publicerade Bhatia och Khetani en tidning i Naturens bioteknik som beskriver de leverliknande funktionerna hos cellerna i deras kulturer. De gör kulturerna genom att så leverceller på plastplattor som är mikromönstrade med cirkulära fläckar av kollagen. Cellerna samlas på kollagenet och omges sedan av stödceller som kallas fibroblaster. Leverceller arrangerade i detta noggrant kontrollerade mönster efterliknar den mänskliga levern bättre än leverceller som växer av sig själva. Under fyra till sex veckor upprätthåller dessa celler genuttrycksprofiler som är jämförbara med de för leverceller i människokroppen; de fortsätter att producera enzymerna som bryter ner och modifierar läkemedel; och de bildar till och med fungerande gallgångar, viktiga transportsystem i levern. När klustren av leverceller exponerades för kända human-lever toxiner, uppvisade de samma relativa toxiska effekter.
Viktigt är att cellerna uppvisade kronisk toxicitet när de exponerades för låga doser av särskilda läkemedel under veckor. Sådan toxicitet är kliniskt signifikant med tanke på hur människor faktiskt tar droger - varje dag under långa perioder - men det är inte möjligt att upptäcka kroniska effekter i konventionella leverkulturer eftersom de dör för tidigt.
Dessa celler ser enligt många kriterier extremt [lever]-liknande ut, säger Charles Rice , som leder Centrum för studier av hepatit C vid Rockefeller University. Bhatias leverkulturer är närmare in vivo än traditionella vävnader som används för att studera levern i labbet, säger Rice, oavsett om det är levercancercellinjer eller snabbt försämrade skivor av levervävnad. Skalan och precisionen är verkligen hisnande. Läkemedelsföretag kommer att vara ganska intresserade. Rice samarbetar med Bhatia för att använda levermodellerna för att odla hepatit C, med goda preliminära resultat. Viruset, som infekterar 3 procent av världens befolkning och är den främsta orsaken till levertransplantationer i USA, är svårt att studera i labbet.
Dessa bättre fungerande odlingssystem kan också hjälpa till att upptäcka läkemedel som är giftiga för hjärtat. Att veta hur dessa föreningar bearbetas i levern är avgörande. Ett läkemedel som är ofarligt i sitt ursprungliga tillstånd kan förvandlas till en hjärttoxisk förening efter att ha passerat genom levern, säger Cornell's Shuler. Nya sätt att studera levern gör det praktiskt att testa toxiciteten hos inte bara själva läkemedlet utan även dess metaboliter. Shuler utvecklar vad han kallar en kropp på ett chip, ett mikrofluidiskt system som kopplar samman flera vävnadstyper för att efterlikna interaktionen mellan organ i kroppen. Han säger att Bhatias kulturer skulle kunna kopplas in i ett sådant system för att tillhandahålla leverfacket. (Shulers arbete har kommersialiserats av Hμrel från Beverly Hills, CA. Förra året annonserade Hµrel ett samarbete med läkemedelsföretaget Schering-Plog .)
En annan möjlighet som dessa nya levermodeller öppnar upp är att testa effekterna av läkemedelskombinationer. Patienter tar ofta mer än ett läkemedel åt gången, och läkemedel som är säkra när de tas ensamma kan ha oväntade toxiska interaktioner med varandra. De nya levermodellerna kan användas för att göra studier med hög genomströmning, och de borde göra det mer praktiskt att testa läkemedelskombinationer för potentiell toxicitet, säger Shuler.
Detta kommer att revolutionera hur drogtester görs, förutspår Tannenbaum. Hepregen kommer att börja betatestning med läkemedelsföretag under det kommande året; Företagets medgrundare Salman Khetani säger att han och hans kollegor är ungefär ett år från att skicka sina produkter.