Läkemedelsförsök och misstag

I mars, Harpers tidningen, vanligtvis elegant, bohemisk och tillförlitligt välskriven och rapporterad, blev apa. Den ärevördiga tidskriften publicerade en redogörelse för kliniska läkemedelsprövningar som var mer pinsamma (och mer fantastiska) än den som målades av John le Carré i sin roman från 2000 Den ständige trädgårdsmästaren , där läkemedelsföretag och regeringar mordiskt samarbetar för att dölja sanningen om ett experimentellt läkemedel.

De Harpers story, Out of Control, av Celia Farber, är ett extraordinärt, överhettat dokument. Farber är en polemiker, ökänd för att föra fram Duesberg-hypotesen: argumentet, framlagt av University of California, Berkeley, virologen Peter Duesberg, att HIV inte orsakar AIDS. Istället, som Farber skriver i Harpers , Det kan mycket väl vara så att HIV är ett ofarligt passagerarvirus som infekterar en liten andel av befolkningen och sprids i första hand från mor till barn. Liksom Duesberg menar Farber att i USA och Europa har AIDS-drabbade förgiftat sig själva: många fall av AIDS är följden av kraftigt droganvändning, både för rekreation (popper, kokain, metamfetamin, etc.) och medicinsk (AZT, etc.). ). I Afrika, menar hon, är AIDS ett slags förtroendespel som spelas av läkemedelsföretag och nationella regeringar: hon ger okritiskt fram Duesbergs ståndpunkt att AIDS i Afrika bäst förstås som en paraplyterm för ett antal gamla sjukdomar, tidigare kända under andra namn , som...inte kräver höga nivåer av internationellt bistånd. Duesberg (och, antar vi, Farber) tror följaktligen det Allt Anti-HIV-läkemedel är giftiga sken som främjas av egennyttiga forskare, chefer och aktivister: Om giftiga AIDS-terapier avbröts, säger [Duesberg], skulle tusentals liv kunna räddas praktiskt taget över en natt.

Den här historien var en del av vårt majnummer 2006

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Naturligtvis stöder inte de epidemiologiska bevisen Duesberg-hypotesen. De flesta virologer, och nästan alla AIDS-forskare, accepterar att HIV orsakar AIDS. Farbers egna åsikter om HIV och AIDS-droger verkar politiska, informerade av en egenartad uppsättning ogillar: av AIDS-aktivister, av storföretag, av farmaceutiska och rekreationsdroger, och av något som kallas det vetenskapligt-medicinska komplexet.

Farbers angrepp på vad hon kallar HIV-teorin om AIDS är inte ny: hon har skrivit gillande om Duesberg sedan slutet av 1980-talet. Vad som är nytt i Out of Control är hennes kritik av en HIV-läkemedelsprövning, kallad HIVNET 012, som ägde rum i Kampala, Uganda, i slutet av 1990-talet. Bara hur Läkemedelsprövningar i den fattiga världen bör hanteras är en verklig fråga och högaktuell. Samma månad som Harpers släppte loss Farber, Trådbunden tidningen publicerade A Nation of Guinea Pigs, en berättelse av Jennifer Kahn som handlar om outsourcing av läkemedelsprövningar till Indien. Skildringar av korrupt eller tvivelaktig medicinsk forskning har plötsligt blivit en mediegenre, en som bygger på folklig misstro mot läkemedelsföretagens motiv och metoder (en psykologi som vetenskapsskribenten Jon Cohen har kallat farmanoia).

HIVNET 012, finansierat av National Institutes of Health, fann att en kort, billig regim av ett läkemedel som heter nevirapin - en injektion för en mamma i början av förlossningen och en för hennes spädbarn strax efter födseln - dramatiskt kan minska antalet mor. -överföring av viruset till barn. Men problem med HIVNET 012 har sedan dess kommit i dagen: granskningar och granskningar har visat att journalföringen var slarvig och negativa händelser underrapporterades av försöksutredarna. Farber anser att dessa misslyckanden tyder på en konspiration för att främja droger som är giftiga.

För att ytterligare misskreditera HIVNET 012 och stödja hennes argument att anti-HIV-läkemedel är dödliga, berättar Farber också historien om Joyce Ann Hafford, en HIV-positiv, gravid mamma i Tennessee, som 2003 gick in i en annan läkemedelsprövning kallad PACTG 1022, utformad för att testa anti-HIV-läkemedel på gravida kvinnor. Medan han tog nevirapin i kombination med andra läkemedel, och under en längre tid än HIVNET 012-personerna gjorde, utvecklade Hafford fruktansvärda symtom, inklusive utslag, illamående, smärta och andningsbesvär. Hon dog kort efter förlossningen, troligen av drogtoxicitet. Farber hävdar att prövningen var oetisk, att nevirapin är oacceptabelt farligt och värdelöst, och att Hafford aldrig haft AIDS, eller något ens på den diagnostiska skalan av AIDS. Hon antyder att Hafford förmodligen inte ens var HIV-positiv.

Den kliniska prövningen som Joyce Ann Hafford deltog i gjorde upptäcka att nevirapin har större toxicitet än förväntat när det används i kombination med andra läkemedel i en viss regim. Dessa resultat rapporterades och publicerades och ledde till en revidering av Federal Drug Administrations riktlinjer för läkemedlets användning. Haffords död, där nevirapin nästan säkert var en bidragande orsak, var en tragedi. Därav följer dock inte att riskerna med nevirapin alltid kommer att överväga fördelarna, eller att läkemedlet aldrig är en bra behandling. HIV är ett potentiellt dödligt virus, och några av de behandlingar som kan hålla det i schack har farliga biverkningar (vilket också är sant för vissa anticancerregimer, såsom kemoterapi). Det bör också noteras att Farbers påstående att Hafford inte hade AIDS eller inte var HIV-positiv inte är styrkt.

Farbers behandling av HIVNET 012 är lika kavaljer. Hon skriver, även om HIVNET utformades för att vara en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, fas III-studie med 1 500 mamma/barn-par, slutade det att vara en icke-placebo, varken dubbel- eller ens enkelblind fas II-studie av 626 mamma/barn-par. Hon antyder att denna försämring av standarder uppstod på grund av att ugandierna korrumperades av det lukrativa löftet om AIDS-läkemedelsforskning och är skandaliserat över att resultaten av studien mottogs hänfört. Hon avslutar, Med resultaten av studien nu publicerade i The Lancet , Boehringer [ett tyskt läkemedelsföretag] ... tryckte på FDA-godkännande för att få nevira-pine licensierad för användning för att förhindra överföring av HIV under graviditet.

Underförstått ledde därför HIVNET till Joyce Ann Haffords död.

De flesta av dessa påståenden är falska eller vilseledande. HIVNET 012 var , i själva verket en randomiserad, enkelblind fas III-studie – det vill säga en prövning som främst är utformad för att studera effekten av ett nytt läkemedel (i detta fall nevirapin), där patienter slumpmässigt får antingen det nya läkemedlet eller standardbehandlingen för en sjukdom (här, AZT). Den var inte dubbelblind, eftersom läkemedelsadministrationen var olika i försökets två delar; men medan fas III-studier, idealiskt sett, är dubbelblinda, kräver FDA inte absolut att de är det. På samma sätt är placebo, även om det är önskvärt, inte strikt nödvändigt för att ge vetenskapligt giltiga försöksresultat. I fallet med HIVNET 012 motsatte sig sjukhusläkare att ge patienterna placebo, vilket tillät AZT att stå på deras plats i kontrollsyfte: de ville ge behandlingar till sjuka människor.

Men HIVNET 012 var verkligen defekt; NIH själv erkänner det. Under 2004 begärde myndigheten därför en utvärdering av försöksresultaten från Institute of Medicine (IOM), ett oberoende, kvasi-akademiskt organ som ger råd till myndigheter och forskare. IOM drog slutsatsen att HIVNET 012:s slutsatser var giltiga. Den var överens om att utredarnas akter hade varit röriga (delvis för att sjukhuset i Kampala översvämmades under utredningen) och att vissa biverkningar hade blivit orapporterade (både hos patienter som tog nevirapin och hos de som tog AZT). Men IOM fastställde att uppgifterna om antalet HIV-infektioner och överlevnad tydde på fördelen med nevira-pine-regimen för de nyfödda.

Hur som helst är HIVNET 012:s brister inte relevanta. Minst fem andra studier har nu bekräftat säkerheten och fördelarna med läkemedlet. Faktiskt, som en grupp kända AIDS-experter, inklusive Robert Gallo, medupptäckaren av HIV-viruset, nyligen skrev som svar på Farbers artikel, inte en enda livshotande händelse relaterad till kortkurigt nevirapin har registrerats hos mor eller barn i tiotusentals sådana användningsområden runt om i världen. I slutändan är Farbers påståenden skeva av hennes antaganden. För någon som tror att hiv är godartad, vad skulle det vara? Bra anti-HIV läkemedel eller prövning?

Jennifer Kahns Trådbunden berättelsen ställer olika och mindre lättbesvarade frågor om kliniska prövningar i den fattiga världen. Hennes redogörelse för drogprövningar i Indien hänger sig åt sin egen sorts överdrift: hon hävdar att Indien, det lysande navet för utlokaliserad arbetskraft, positionerade sig i en nyligen lukrativ roll: marsvin för världen. Men Kahns stycke är genuint tankeväckande. Den profilerar en tystlåten läkare vid namn S. P. Kalantri som arbetar i Sevagram, en stad i mitten av Indien, för att fråga om kliniska prövningar i den fattiga världen är oundvikligt moraliskt äventyrade.

Kalantri förklarar att han och hans sjukhus får ett växande antal förfrågningar från läkemedelsföretag som letar efter testplatser för läkemedel i deras utvecklingspipelines. Å ena sidan, noterar han, kan fattiga patienter som registrerar sig i dessa prövningar få en oväntad sjukvård, inklusive regelbundna fysiska undersökningar och tillgång till medicin som kan hjälpa dem. Men problemet, säger Kalantri, är att patienter ofta är ganska passiva och tenderar att inte ifrågasätta sina läkares rekommendationer, vilket gör det svårare att säkerställa otvunget, informerat samtycke. Och tyvärr har de läkemedel som testas i Indien ofta liten relevans för mottagarnas mest akuta medicinska problem. Till exempel är -Kalantris sjukhus för närvarande en del av en prövning för att avgöra om ett läkemedel som heter Aggrenox kan hjälpa till att förebygga andra stroke. Förmodligen skulle många andra potentiella terapier vara mer användbara för folket i Sevagram. Och även de som är till hjälp kan visa sig vara för dyra för dem.

I A Nation of Guinea Pigs oroar Kahn sig för att betalningar till sjukhus och läkare, som är avsedda att täcka kostnaderna för att driva och övervaka en rättegång, ibland fungerar som mutor och uppmuntrar till olämpliga mänskliga experiment. Hon ifrågasätter om rättegångar i avlägsna områden får ordentlig tillsyn, från antingen den indiska regeringen eller utländska institutioner. (Faktiskt, läkemedelsprövningar som inte får statlig finansiering övervakas av kommersiella institutionella granskningsnämnder, som betalas av de företag som de ska övervaka – en uppenbar intressekonflikt.) Kahn visar inte på specifika fel eller skandal. Men hon förklarar tydligt de perversa incitamenten som makt uppmuntra oetiskt beteende.

Det finns dock mycket starka medicinska, vetenskapliga och ekonomiska argument för att genomföra kliniska prövningar i den fattiga världen. De testade drogerna kan vara avsedda för befolkningen som testar dem; försöken kan dra nytta av genetisk mångfald; eller prövningarna, vanligtvis den dyraste delen av läkemedelsutvecklingsprocessen, kan vara billigare. Med tanke på att kliniska prövningar kommer bedrivs i den fattiga världen, vad skulle vara ett bättre system?

De etiska kraven för mänsklig forskning fastställdes genom internationella överenskommelser som 1964 års Helsingforsdeklaration. De inkluderar olika sunt förnuftsregler: till exempel bör läkare beakta ämnens hälsa och välbefinnande framför andra överväganden; alla biverkningar som uppstår under studiens gång bör noggrant övervakas, rapporteras och behandlas; Forskare måste till fullo kommunicera potentiella risker och fördelar; och ämnen får inte tvingas att delta. Viktigast av allt är att försökspersonerna personligen ska dra nytta av resultaten av forskningen (det vill säga att de inte bör förmås att delta i en prövning av enbart ekonomiska skäl).

Men uppenbara svårigheter uppstår när det gäller att tolka dessa principer och tillämpa dem i fattiga miljöer. Ett vanligt dilemma är, vad är överdriven incitament? Om forskare betalar för sina försökspersoners transport och lunch, eller ersätter dem för att de missat en arbetsdag, är det en muta? Vad händer om de erbjuder direktbetalningar?

Informerat samtycke är särskilt svåröverskådligt på platser där patienter inte är välutbildade och där läkarnas auktoritet är stor. Avtal om informerat samtycke är långa, byråkratiska dokument. En nyligen förbättrad förbättring är att komplettera dokument med visuella hjälpmedel och kräva att patienterna svarar på en kort frågesport för att säkerställa att de verkligen har förstått transaktionens karaktär och villkor. Det är viktigt att patienter förstår att de kan lämna rättegången när de vill och att de varken kommer att straffas eller förlora sin primärvård.

En av de mest irriterande frågorna är, vem ska övervaka de personer som övervakar kliniska prövningar? På NIH, där HIVNET 012 har kastat en lång skugga, finns ett växande intresse för att stödja de lokala etiska kommittéernas arbete. Men lokala grupper saknar ofta utbildning och resurser för att göra mycket. En studie, som visas i mars-april numret av IRB: Etik och mänsklig forskning , tyder på att många afrikanska grupper är mottagliga för inflytande och har begränsad expertis.

En mängd lovande initiativ, sponsrade av internationella organ som Världshälsoorganisationen (WHO), kan hjälpa dessa grupper att växa sig starkare. WHO finansierar projekt som lär ut etik och tillhandahåller infrastruktur. Detta låter vettigt: amerikanska och europeiska privata och offentliga institutioner kan inte tillhandahålla den tillsyn som krävs för etiska kliniska prövningar i den fattiga världen, särskilt när amerikanska och europeiska läkemedelsföretag är inblandade.

Läst tillsammans stör Farber- och Kahn-styckena, uppenbarligen så olika. Även om Farbers elakartade syn på kliniska prövningar uppenbarligen är oavbruten, påminner den oss om att kliniska prövningar inte är utan risker för sina försökspersoner. Kahn dramatiserar ett annat obehagligt faktum: att ekonomisk skillnad mellan utredare och subjekt i mänsklig forskning skapar möjligheter till övergrepp och tvång – möjligheter som vi inte riktigt vet hur vi ska hantera. I kombination kan dessa verkligheter kanske inte motivera farmanoia, men de förklarar det.

Utom kontroll
Av Celia Farber
Harpers , mars 2006

En nation av
Marsvin
Av Jennifer Kahn
Trådbunden , mars 2006

Amanda Schaffer skriver om vetenskap och medicin för Slate.

Dölj