Läkaren av nästan förlorade orsaker

Som chef för programmet för Undiagnosed Diseases vid National Institutes of Health tar William Gahl ’72 sig an de förbryllande fall som läkemedelsföretagen inte kommer att röra. Förbi

• georgina gustin arkivsida

26 februari 2020

Dr William Gahl Jared Soares

Donna Appell var en ung, livrädd mamma när hon lyfte telefonen i sitt hem på Long Island och ringde National Institutes of Health i Washington, DC.

Hennes dotter, Ashley, hade fötts med en sällsynt genetisk sjukdom som kallas Hermansky-Pudlak syndrom, en potentiellt dödlig form av albinism vars effekter kan inkludera problem med blodpropp och lungskador. Vi var desperata, för hon var extremt sjuk och blödde och var ett mycket sjukt barn, minns Appell. Jag är sjuksköterska och jag var på jobbet en dag och en av läkarna sa: Ashleys fall är ett NIH-fall.

Så kallade Appell en av världens mest prestigefyllda medicinska forskningsinstitutioner. Jag grät i telefonen till telefonisten, och jag blev dirigerad till den här läkaren, och det var doktor Gahl, minns hon. Det var ett otroligt ögonblick. Jag kände att jag hade nått Gud.

Människor som lider av sällsynta sjukdomar, och deras familjer, känner sig ofta övergivna av en medicinsk institution som definieras av medicinens praktiska och ekonomi, ett system som är inriktat på att hitta metoder som kommer att bota det största antalet patienter.

Men William Gahl ’72 fokuserar på det exceptionella, det till synes flummiga, det okända. Hans beräkningar är annorlunda.

Både en barnläkare och en biokemisk genetiker, Gahl har tillbringat nästan fyra decennier på NIH, där han har blivit världens mest framstående expert på sällsynta metabola sjukdomar. Han var klinisk chef för National Human Genome Research Institute i 16 år, han har skrivit eller varit medförfattare till 511 referentgranskade artiklar och listan över utmärkelser han har vunnit – inklusive American Medical Associations högsta, Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Tjänst – får inte plats på en enda sida. Hans kamrater kallar honom en superdiagnostiker.

Donna Appells 33-åriga dotter, Ashley, fick diagnosen Hermansky-Pudlaks syndrom som barn. Edmund J. Coppa

Idag leder han programmet för Undiagnosed Diseases på NIH, som han mer eller mindre på egen hand lanserade 2008 med cirka 280 000 USD i startfinansiering. Hittills har Gahl och hans kollegor i programmet upptäckt 23 nya genetiska störningar och sjukdomsfenotyper.

Appell minns fortfarande tydligt hennes första samtal med Gahl, när hon beskrev sin dotters tillstånd.

Han var väldigt intresserad, men mätt, och han sa åt mig att skriva upp de andra fall jag kände till. Det var runt 20 då, säger hon. Jag kände att det var livets chans.

Gahl bjöd slutligen in Ashley till NIH, där hon blev indexfallet - den första personen med Hermansky-Pudlak som studerades av centrets forskare. Den undersökningen utlöste till slut en förändring i medicinsk förståelse av sjukdomen. Under loppet av flera decennier identifierade Gahl och hans kollegor tre av de nio gener som nu är kända för att orsaka Hermansky-Pudlak och fastställde tillståndets naturhistoria, eller progression. Denna forskning gjorde det möjligt för dem att hjälpa till att identifiera de variationer som leder till ärrbildning i lungvävnad som kallas lungfibros, vilket gör det svårt att andas och är den vanligaste dödsorsaken för personer med vissa typer av Hermansky-Pudlak.

Han är också en medicinsk styrelseledamot i Hermansky-Pudlak Syndrome Network, som Appell startade och fortsätter att driva.

Han är så stor i sitt universum men glömmer aldrig att vi är här. Han svarar oss riktigt snabbt och svarar på alla mina dumma frågor, säger Appell. Han kom till vår första årliga konferens, som vi hade i vårt vardagsrum. Han kommer fortfarande till vår årliga konferens. Det är vår 27:e. Han har aldrig missat en - på 27 år.

Gahl och hans kollegor samarbetar för närvarande med andra forskare om ett lovande botemedel mot lungfibros i samband med Hermansky-Pudlak. Efter att ha genomfört prekliniska studier, studerar Gahls labb nu det i en djurmodell, och planering för kliniska prövningar är nästa. Forskarna är hoppfulla att det en dag skulle kunna hjälpa patienter som Ashley, som fyllde 33 i december. När hon först kom till NIH var människor med Hermansky-Pudlak mystifierade av deras tillstånd och hade inget hopp om ett botemedel. Gahls arbete har gett dem en tydlig väg framåt - och en tro på att ett botemedel är möjligt. Det skulle också kunna hjälpa den större populationen av patienter vars lungfibros har andra orsaker.

Det här är lite komplicerat

Som världens största kliniska forskningssjukhus pulserar NIH Clinical Center med löfte och intensitet. Gahl, 69, går genom sina trista, smala korridorer med den atletiska bäringen av brottaren han gick på gymnasiet och college. På sitt hörnkontor på 10:e våningen har han M&M’s på sitt skrivbord för besökare och en påse potatischips förvarad i en halvstängd låda. Hans fru Mary, som han har fyra barn med, arbetar på en gymnasieskola och har varnat honom för att dela ut godsaker utan ordentlig hygien. Han förvarar nu M&M:s i en pipburk och fyller den med en tratt, för att undvika all manuell kontakt. Hon trodde att jag skulle bli en riktig läkare, säger han och slår ett snett leende. Vilket inte fungerade.

Gahl har en burk M&M's på sitt skrivbord för besökare. Jared Soares

Gahls skrivbord är täckt av papper och böcker och fluorescerande Post-it-påminnelser. Hans datorskärm sitter på två enorma volymer av De metabola och molekylära baserna för ärftlig sjukdom — Bibeln för biokemiska genetiker, först skriven av hans mest inflytelserika professor vid MIT, John Stanbury. Gahl medverkade i senare upplagor.

När jag var på MIT ville jag göra medfödda fel i ämnesomsättningen, vilket är handelsbeteckningen för biokemisk genetik, säger Gahl, med lösfödda fötter vilande på kanten av en låda när han lutar sig bakåt i stolen. Han var far till det, och på MIT arbetade jag i hans labb. Jag fick äntligen skriva ett par kapitel.

När han växte upp i Milwaukee-området var Gahl först i sin klass alla 16 kvarter han gick på Jesuit Marquette High School. Varje kvartal hade de hedersmöten, minns hans yngre bror Robert Gahl '74, som följde honom till MIT och nu är husläkare i östra centrala Wisconsin, där han fortfarande gör hembesök. Bill gick upp på scenen så många gånger att de började kalla dem 'Bill Gahl Assemblies'.

Vår mamma lät oss inte få ett stort huvud. Hon sa till oss, 'Du ska inte skryta - du ska använda din gåva', tillägger han. Bill använder sin gåva.

Vid MIT avslutade Gahl alla obligatoriska klasser för sin biokemi-major på tre år. Så han började ta medicinska kurser på Harvard, säger hans bror. Han behövde inte ta ett gäng lektioner, för han visste alltid mer än professorerna där borta. Efter examen från MIT gick han direkt till läkarutbildningen vid University of Wisconsin och arbetade samtidigt på sin doktorsexamen.

Det finns många människor som är smartare än jag i världen, men att arbeta hjälper mig att förstå saker. Jag kan inte ligga på stranden. Jag jobbar lördag och söndag. Det är då du får saker gjorda.

Gahl tillskriver sina prestationer helt enkelt hårt arbete. Det finns många smartare än jag i världen, men att arbeta hjälper mig att förstå saker, förklarar han. Jag kan inte ligga på stranden. Jag jobbar lördag och söndag. Det är då du får saker gjorda.

Han sätter sig upp i sin stol och vänder sig mot sin dator för att ge en förklaring om hur han bedriver sin forskning. Först hittar vi genen, han börjar.

Sedan pausar han. Med tanke på bristen på biokemiexpertis hos personen han pratar med försöker han hitta det bästa möjliga sättet att kommunicera komplexiteten i medicinsk genetik – hur den undersökande jakten på 3,2 miljarder baspar i det mänskliga genomet leder till källan till en sjukdom som ingen har någonsin fått diagnosen tidigare. Det här är lite komplicerat, säger han.

Varför inte?

Gahl kom in på MIT som huvudämne i matematik men blev avrådd från det ganska tidigt, säger han. Medan han arbetade i Stanburys labb och tog kurser i biokemi och biologi, hittade han en väg inom det begynnande området medicinsk genetik som tilltalade hans sökande, forskningsinriktade sinne. Det var fascinerande för mig att se att alla dessa vägar jag studerade var orsakerna till sjukdomar, säger han. Det var också ett serviceproblem. Jag ville bli läkare för att främja vården av patienter, och jag såg en bra ingång till det som var ganska akademiskt. Hans iver att gå all-in på det akademiska gjorde honom till något av en anomali. De flesta läkarstudenter undviker det här, säger han. De vill inte memorera vägar. Hans kollegor säger nu att han har en häpnadsväckande förmåga att återkalla sjukdomsvägar på begäran. Det, säger Gahl, kom från hans lektionstid på MIT.

Med sin MD och doktorsexamen i hand, forskar och undervisade Gahl på pediatriska avdelningen vid University of Wisconsin–Madison när han ansökte om ett personalstipendium vid Interinstitute Medical Genetics Program vid NIH 1981.

Inom det följande decenniet hade han hittat den biokemiska orsaken till cystinos, en sällsynt sjukdom där en aminosyra som kallas cystin ackumuleras i vissa organ, oftast njurarna. Innan Gahls upptäckt ledde till utvecklingen av en effektiv behandling var den dödlig. År 1989 var han chef för Human Genetics Branch vid National Institute of Child Health and Human Development. 2002 blev han klinisk chef för National Human Genome Research Institute, chef för det institutets biokemiska genetiksektion och chef för det intramurala programmet för Office of Rare Diseases.

Mina chefer höll på att sluta, han skämtar om sin uppgång i graderna.

Under sina första år på NIH blev Gahl vän med Stephen Groft, som fungerade som kontaktperson med FDA och var en nyckelarkitekt bakom Orphan Drug Act från 1983, som ger läkemedelsindustrin incitament att investera i forskning om läkemedel även för befolkningar. liten för att lova storvinster. Han och jag var nära eftersom vi båda älskar sällsynta sjukdomar, säger Gahl.

Groft förklarade för Gahl att 6 % av samtalen till NIH från allmänheten kommer från personer som inte vet exakt vad som är fel på dem, trots att de i åratal sökt vård på stora vårdcentraler runt om i landet. De flesta är desperata efter hjälp.

Det svåraste är att få en diagnos, säger Groft. Förrän du får diagnosen vet du inte vad du ska göra. Du kan behandla symtomen, men det är det bästa du kan göra. När du väl har fått en diagnos kan du leta efter andra forskningsprotokoll någonstans runt om i världen, hitta patientgrupper eller en naturhistorisk studie.

Groft säkrade så småningom finansiering som skulle hjälpa Gahl att lansera programmet Undiagnosed Diseases (UDP) 2008. Det skrapiga programmet började med bara ett fåtal anställda, så Gahls största utmaning var att ta hjälp av forskare och läkare för att läsa floden av ansökningar som kom in varje år. (Av de 400 eller så som kommer igenom, accepterar programmet cirka 125.)

William Gahl vid National Institutes of Health Jared Soares

Vi översvämmades av sjökort, minns Gahl. Jag var tvungen att lita på mina kollegor. När det så småningom blev för betungande fick Gahl mer finansiering och började anställa egna anställda. Han är nu uppe i 30.

Patienter som accepteras i programmet kommer till NIH för fem dagars utvärdering av forskarteamet som Gahl har sammanfört. Mycket av arbetet görs efter att patienten lämnat, eftersom forskarna påbörjar den tidskrävande processen att granska de genetiska uppgifterna. (Av de över 1 200 som antagits till programmet har över 300 fått diagnoser.)

Klinisk neurolog Camilo Toro, en UDP-anställd, säger att Gahl inte är som den prototypiska akademiska läkaren vid en konventionell läroanstalt – eller ens på NIH. Han har en otrolig medmänsklighet som bryter många barriärer som man hittar i vårt arbete, säger han. Vi diskuterar väldigt, väldigt komplexa fall. Du sitter runt bordet med 10 kollegor och alla säger: 'Nej, det går inte att göra' eller 'Det här experimentet är omöjligt.' Alla kommer med en anledning till varför något inte kan göras. När det är Bills tid, säger han: 'Varför inte? Vad skulle det krävas?

På hans CV, som omfattar 35 sidor, förekommer ordet vi oftare än något annat pronomen.

Han tvekar inte att ge författarskap till en kollega, säger Toro. Han är otroligt generös med dessa saker.

Du sitter runt bordet med 10 kollegor och alla säger: 'Nej, det går inte att göra' eller 'Det här experimentet är omöjligt'. När det är dags för Bill säger han: 'Varför inte? Vad skulle det krävas?

Hur man är en människa

UDP:s första stora genombrott var att hitta den genetiska orsaken till en ovanlig kärlsjukdom som drabbade nio personer, inklusive fem syskon från Kentucky och Ohio.

Familjemedlemmar kom till UDP och klagade över smärta i benen och sa att det gjorde ont att gå. Forskarna tillskrev detta till en otillräcklig tillförsel av blod till benen, orsakad av förkalkning i blodkärlen. Men det fanns också ett särskilt ovanligt fynd: nya kärl utvecklades i patientens ben för att förse blod. Det var så ovanligt att UDP tog emot patienterna direkt.

När läkarna fick reda på att syskonens föräldrar var tredje kusiner, nollställde de ungefär 1 % av patienternas arvsmassa som härrörde från en gemensam förfader. I den fraktionen av genomet skulle varje mutation som inträffade finnas på båda kopiorna (allelerna) av genen där den finns, vilket sannolikt förstör genfunktionen. De hittade till slut en sådan biallel mutation och visade att den orsakade sjukdomen.

Detta nål-i-höstack-scenario kan låta som en sådan sällsynthet att det knappt har någon tillämpning utöver dessa patienter. Men upptäckten kan innebära en bättre förståelse av andra sjukdomar som involverar förkalkning, inklusive kärlsjukdomar, och resultaten publicerades i New England Journal of Medicine.

Forskarna kom på ett svårhanterligt namn för sjukdomen: arteriell förkalkning på grund av brist på CD73.
Vi satt och tänkte: Vad kan vi kalla det? För förkortningen är ACDC, säger Gahl. New England Journal of Medicine skulle inte acceptera det, men vi fortsätter att kalla det ACDC för att vara idioter.

En mugg med titeln på AC/DC-låten Highway to Hell sitter på hans skrivbord.

Fyndet och dess publicering cementerade programmets rykte och bidrog till att skapa fart för att bygga ett nationellt nätverk av 12 forskningscentra och ett internationellt nätverk av program för sällsynta sjukdomar i 16 länder. En nyligen vardag förberedde Gahl sig för att flyga till Paris för att tala vid en konferens av International Rare Diseases Research Consortium, där han gjorde en framgångsrik vädjan om stöd för att upprätta en lista över sällsynta sjukdomar som kommer att erkännas internationellt.

Men hans närvaro är alltid efterfrågad hemma på NIH. Efter att UDP lanserades blev hans rundor där så populära att alla som ville lyssna inte fick plats i patientens rum. Så nu transporteras patienter till ett större mötesrum, där han gör en sängintervju. Jag tror att det lär ut en del medicin, men det lär också ut hur man är läkare, säger han. Och, kanske ännu mer allmänt, hur man är en människa.

Idag är UDP-rundorna alltid fulla av studenter och praktikanter som är angelägna om att bli släppta från labbets ramar och lära sig av en NIH-hjälte som också råkar vara ovanligt tillmötesgående och kvick. En gång kom brandmästaren och bad några människor att gå för att lokalen var så full.

Den allmänna idén är att ge sammanhanget åt arbetet – att det finns ett mål som är mycket större än att få Western blot eller sekvenseringen gjord, säger Toro. Det är för att förmedla till unga elever att det finns en människa i slutet av pipetten.

Genom att kamma igenom miljarderna av baspar i det mänskliga genomet arbetar Gahl för att reda ut mysterierna med exceptionellt sällsynta sjukdomar. Men i den sällsyntheten, tror han, kommer UDP att göra nya genombrott för biokemi, cellbiologi och medicin . Bill kan hjälpa till att identifiera och fixa saker genetiskt, säger hans bror. För hela mänskligheten. Han gör det i världsskala.

Men för Bill Gahl är det mycket enklare än så. Jag är läkare, säger han.

Han tittar på klockan och ber om ursäkt. Det är en kollegas födelsedag, säger han och ursäktar sig för tårtan.

Dölj