Läkare planerar djärvt test av genterapi på pojkar med muskeldystrofi

Bild med tillstånd av Chady Hakim/Duan Lab, University of Missouri

1990 beskrev en brittisk muskeldystrofiforskare, Kay Davies, det ovanliga fallet med en 61-årig man som av sin rätt inte borde ha varit vid liv, med tanke på vad som var känt om sjukdomen vid den tiden.

Muskelförtviningssjukdomen orsakas av mutationer i dystrofingenen. Även bara en felaktig genetisk bokstav kan betyda tidig död. Anmärkningsvärt nog saknade mannen som Davies beskrev 46 procent av genen. Ändå var han där och gick fortfarande med hjälp av en käpp under sitt sjunde decennium.

Nu när den 27-åriga upptäckten leder till vad som kan vara den bästa chansen att behandla – och kanske stoppa – en allvarlig form av sjukdomen, Duchennes muskeldystrofi.

Med hjälp av minigener inspirerade av mannens genetiska defekt säger tre amerikanska team att de är redo att försöka behandla Duchenne med genterapi. Den första studien kan börja så snart som nästa månad på Nationwide Children's Hospital i Columbus, Ohio, med stöd av ett bioteknikföretag, Sarepta Therapeutics, och en välgörenhetsorganisation, Parent Project Muscular Dystrophy.

Två andra tester på barn, ett organiserat av Solid Biosciences i Cambridge, Massachusetts, och det andra av läkemedelsjätten Pfizer, är planerade att börja vid årsskiftet respektive under första halvåret 2018.

Var och en kommer att testa ett mikrodystrofin, vilket betyder en förkortad kopia av dystrofingenen som är tillräckligt liten för att passa in i ett virus, som krävs för att överföra den genetiska informationen till en persons celler. Genens enorma storlek är det som har förhindrat försök till genersättning fram till nu.

Duchennes muskeldystrofi drabbar en av några tusen pojkar, men drabbar sällan flickor. I tonåren kan de flesta pojkar inte gå längre. De dör ofta i 20-årsåldern och det finns få behandlingsalternativ.

Även om mini-generna inte kommer att vara perfekta, hoppas läkarna att pojkar som får dem kommer att sluta med ett lindrigt handikapp - ungefär som mannen Davies beskrev hade - istället för en dödsdom. Redan har Nationwide och andra studier väntelistor, även innan de formellt tillkännagavs.

Du kan föreställa dig en dramatisk effekt. Vi skulle kunna förlänga livet för [dessa] barn med år eller decennier, säger Scott Harper, en docent i pediatrik vid Ohio State University som arbetar med Columbus genterapicenter, men är inte involverad i den nya kliniska prövningen.

Genterapi, där en ersättningsgen levereras till en persons celler, erbjuder radikala nya förhoppningar för vissa tillstånd. Sjukdomar som behandlas, eller helt enkelt botas, inkluderar hemofili och immunförsvar.

Men den stora storleken på dystrofingenen har varit ett hinder för Duchenne. Den tillverkar ett vårliknande protein som är involverat i att skydda musklerna. Med cirka 14 000 bokstäver är det den tredje största genen i människokroppen, enligt Cold Spring Harbor-biologen Jason Sheltzer.

Det är mer än tre gånger större än vad som får plats inuti ett virus av den typ som används för att leverera gener till muskler.

Vad Davies och andra insåg är att naturen utan vidare hade pekat ut en lösning i arvsmassan hos den 61-åringen. Kanske skulle genen kunna göras kortare och fortfarande fungera. År 2002 hade Harper och en vetenskapsman vid namn Jeff Chamberlain klippt ner genen genom att ta bort tillräckligt med onödiga delar så att den bara hade cirka 4 000 bokstäver.

Det var rationell design baserad på känd biologi hos en patient, säger Harper, som genomförde projektet som doktorand.

Den ursprungliga mikrodystrofindesignen liknar den som kommer att testas hos pojkar på Nationwide. Ändå fick försök att behandla någon med det vänta ytterligare 15 år när genterapitekniken utvecklades. Att hitta ett virus som kan leverera sin nyttolast till hjärtat, diafragman och lemmusklerna visade sig vara svårt. Och att tillverka dem i de stora volymer som behövs för försök är fortfarande svårt än i dag.

Pat Furlong, grundare av välgörenhetsorganisationen som stöder Columbus-studien, säger att hennes grupp tillhandahåller 2,4 miljoner dollar till Nationwide för att hjälpa till att finansiera den första i sitt slag. Den största delen av kostnaden, säger hon, är för att producera viruspartiklarna, som odlas i högteknologiska renrum.

Forskare behövde också först visa att deras idé fungerade på djur som var ungefär lika stora som barn. Dessa experiment, utförda av flera andra genterapicenter med Golden retrievers med en form av muskeldystrofi, har varit lovande.

Den här månaden släppte till exempel det franska genterapicentret Genethon videor av hundar som behandlats med en annan mini-gen som hoppade över en låg plastgrind för att nå en leksak. Hundar som inte fick genterapin vände cirklar men kunde inte nå den.

Några andra bioteknikföretag, inklusive Exonics och Mediciner utfärdade , tror att genredigeringstekniken som kallas CRISPR kan vara ett bättre tillvägagångssätt. Istället för att lägga till en gen hoppas de kunna använda genredigering för att återställa dystrofin till dess nästan fullständiga form genom att justera bort stavfel.

Eric Olson, en forskare vid UT Southwestern och en grundare av Exonics, kallar tidiga CRISPR-resultat i stora djur för häpnadsväckande. Men CRISPR är tillräckligt nytt för att det inte finns någon tidslinje för de första genredigeringsförsöken på pojkar. Det kan fortfarande vara år bort.

Föräldrar i stället ropar på att få sina pojkar in i rättegången på Nationwide samt en som planeras av Solid Biosciences, som säger att de hoppas få tillstånd att börja i år. Folk ringer: 'Kan du få in min pojke?' säger Furlong. Hon har inget inflytande över vem som väljs ut, men säger att möjligheten till bot är föremål för öppen diskussion på konferenser och i korridorer.

Enligt Furlong planerar mikrodystrofinstudien vid Nationwide att behandla ett litet antal pojkar, uppdelade i två grupper. En kommer att vara spädbarn i åldern tre månader till tre år; den andra består av äldre barn, upp till sju år gamla. De kommer var och en att ha kvadrillioner av virusen som släpps ut i blodet genom ett enda IV-dropp.

Louise Rodino-Klapac, som är en huvudutredare av studien och även en pediatrikprofessor vid Ohio State University, sa att cirka 12 barn kommer att behandlas. Hon bekräftade inte åldersgrupperna och noterade att detaljerna i rättegången inte formellt har offentliggjorts. Hon sa också att det fortfarande finns några möjliga sätt som studien kan misslyckas på. Riskerna inkluderar om patienter redan har för mycket skada [och] om den syntetiska genen orsakar en immunreaktion hos vissa patienter, vilket får kroppen att eliminera den, säger hon.

Rodino-Klapac, som leder studien tillsammans med genterapispecialisten Jerry Mendell, säger att det kommer att vara första gången läkare har försökt nå varje muskel i kroppen med en mikrogenterapi i ett försök att uppnå en terapeutisk effekt.

Allt det skapar höga insatser. Ju tidigare en pojke behandlas, tror läkarna, desto fler muskelceller har han kvar och desto större är chansen att lyckas. Och med tanke på den långsamma utvecklingen av läkemedel – och genterapi i synnerhet – ser vissa föräldrar de nya mikrogenförsöken som sin bästa, och kanske enda, chans innan deras pojkar är på fötter, i rullstol och inte längre är berättigade.

Det är ett väldigt stort beslut att säga till sig själv: 'Kommer jag att göra genterapi?' säger Rodino-Klapac. Utifrån alla bevis hittills säger hon: Har man ett litet barn finns det anledning att vara optimistisk.

Dölj