211service.com
Läckare tumörkärl förbättrar läkemedelsleveransen
Att få in kemoterapimedel i solida tumörer kan vara en utmaning eftersom högt vätsketryck inuti tumörer gör det svårt för läkemedel att lämna blodomloppet och attackera sina mål. Men nu har forskare vid University of California, San Francisco Medical Center upptäckt ett nytt sätt att reglera läckage av blodkärl: blockering av vissa molekyler som omger blodkärlen hos möss kan tillfälligt justera deras läckage, vilket ökar flödet av läkemedel till tumörer. Om forskare kan efterlikna denna effekt hos människor, kan föreningarna ges tillsammans med kemoterapiläkemedel eller molekylära bildreagenser för att mer effektivt leverera dem till tumörvävnader.
Läckande kärl: Forskare strävar efter att förbättra tumörkärlens naturliga läckage (röda) för att bättre kunna leverera kemoterapiläkemedel. De läckande fläckarna på ett blodkärl är markerade i grönt.
Kärlen som levererar blod till tumörer är läckare än de som matar frisk vävnad, vilket gör att vätska kan ackumuleras. Det utlöser högt vätsketryck inuti tumörer, vilket i sin tur hindrar effektiv transport av läkemedel ut ur blodkärlen och in i utrymmena mellan tumörcellerna, förklarar Lisa Coussens , senior författare av studien, publicerad i Sjukdomsmodeller och mekanismer .
Coussens team upptäckte att inriktning på kollagenmatrisen runt blodkärlen kan kontrollera deras läckage. Genom att experimentellt hämma eller förstärka aktiviteten hos ett antal kandidatmolekyler som är involverade i dessa processer, fann de att ett enzym som kallas matrix metalloproteinas 14 (MMP14) och transformerande tillväxtfaktor beta (TGFß) båda arbetar för att stabilisera blodkärlen i normala vävnader. Att minska enzymets aktivitet eller mängden tillväxtfaktor, eller förhindra celler från att interagera med tillväxtfaktorn genom att blockera dess receptor, gjorde allt friska blodkärl läckande, och även ökat läckage av molekyler ut ur tumörkärlen och in i tumörerna.
Efter att ha injicerat olika storlekar av fluorescerande molekyler i möss med olika typer av tumörer fann forskarna att cirka 30 procent av de större molekylerna läckte ut i tumörvävnaden efter att ha blockerat vägen, jämfört med endast 5 procent utan blockad. Mindre molekyler läckte ut i samma takt som i obehandlade kärl men stannade längre i vävnaden, vilket också kan innebära en viktig förbättring för läkemedelseffektiviteten. Även om Coussens inte vet varför denna ökade retention inträffar, säger hon att en möjlighet kan vara att hämning av vägen också saktar ner hastigheten med vilken lymfsystemet rensar vätskan ur tumören.
Upptäckten är extremt spännande och viktig, särskilt på grund av inblandningen av TGFß, säger W. Douglas Figg vid National Cancer Institute i Bethesda, MD. Helst skulle vi kunna använda detta för att inte bara få förbättrat läckage utan också mer synergi med andra cancerläkemedel som redan är inriktade på TGFß. Att minska TGFß-vägen har visat sig hämma tumörutvecklingen på andra sätt, till exempel genom att hämma angiogenes, den onormala blodkärlstillväxt som ses i vissa tumörer.
Ett antal frågor återstår innan forskare kan bedöma löftet om detta tillvägagångssätt. Att få in själva väghämmarna i den oorganiserade tumörkärlen kan vara ett problem. Även om detta fungerade i den aktuella studien, kanske detsamma inte alltid är fallet hos människor eller i alla tumörer, säger Ananth Annapragada , en forskare vid University of Texas, i Houston, som inte var involverad i forskningen. Att injicera hämmaren systemiskt och hoppas att den på magiskt sätt går till rätt ställe kanske inte fungerar, säger han. Och läkemedlen kan skada områden i kroppen där vävnadsremodellering äger rum, såsom levern lägger han till. Med det sagt är idén om att förbättra tumörens vaskulära permeabilitet mycket viktig och så snart den här artikeln kommer ut kommer många människor att börja arbeta med detta för att testa det ytterligare och försöka övervinna sådana potentiella problem.
Ett viktigt nästa steg, enligt Coussens, skulle vara att visa att friska vävnader i kroppen skulle tolerera de läckande blodkärlen. Även om mössen som användes i de aktuella experimenten inte visade några omedelbara negativa effekter av behandlingen, hölls de inte vid liv tillräckligt länge för att upptäcka biverkningar på längre sikt.
Eftersom deras ingripande ökade läckaget även i redan läckande tumörkärl, tror forskarna att den nyupptäckta vägen fungerar oberoende av de mekanismer som normalt gör att dessa kärl läcker. Detta är viktigt eftersom den onormala vaskulaturen i sig själv bidrar till en tumörs aggressivitet, eftersom den förbättrar näringstillförseln till tumören och tillåter cancerceller att glida in i blodomloppet och metastasera.
Men även om den aktuella studien inte bedömde de långsiktiga effekterna på tumörerna, säger Coussens att det finns liten anledning att förvänta sig att blockering av vägen skulle göra en cancer mer aggressiv: Inom några timmar efter behandling återgår läckaget till det normala, så vi bara öppna ett övergående fönster av möjlighet för läkemedelsleverans. Förhoppningen skulle vara att detta inte skulle vara tumörfrämjande, eftersom förändringarna i blodkärlen i samband med metastasering sker på mycket längre sikt.