Kunskapen

Redaktörens anmärkning: Medveten om den här artikelns kontroversiella karaktär frågade Technology Review Allison Macfarlane, en forskarassistent i Science, Technology, and Global Security Working Group i MIT:s program för vetenskap, teknologi och samhälle , för att motbevisa dess argument: se Att bedöma hotet . Vi var också noga med att ta bort alla recept för att utveckla ett biologiskt vapen. Sådana detaljer som förekommer har publicerats tidigare, främst i vetenskapliga tidskrifter.

Förra året korsade en sympatisk och duktig vetenskapsman vid namn Serguei Popov, som i nästan två decennier utvecklat genetiskt modifierade biologiska vapen för Sovjetunionen, Potomacfloden för att tala vid en konferens om bioterrorism i Washington, DC.

Popov, numera professor vid National Center for Biodefense and Infectious Diseases vid George Mason University, är långväxt, med toppade ögonbryn och slaviska kindben, och har, vid 55, hår någonstans mellan sandig och blekt ingefära. Han har en öppen, klarsynt blick och han är artigt lågmäld. Hans karriär har varit ovanlig med alla mått mätt. Som student i sin hemstad Novosibirsk, Sibiriens huvudstad, och förberedde sin avhandling om DNA-syntes, läste han de senaste engelskspråkiga publikationerna om den nya molekylärbiologin. Efter att ha avlagt sin doktorsexamen 1976 gick han med i Biopreparat, den sovjetiska läkemedelsmyndigheten som i hemlighet utvecklade biologiska vapen. Där steg han för att bli avdelningschef i ett omfattande program för att genmanipulera biologiska vapen. När programmet grundades på 1970-talet var dess mål att förbättra klassiska medel för biologisk krigföring för ökad patogenicitet och resistens mot antibiotika; på 1980-talet skapade den nya arter av designerpatogener som skulle inducera helt nya symtom hos sina offer.

1979 tillbringade Popov sex månader i Cambridge, England, och studerade teknologierna för automatiserad DNA-sekvensering och syntes som växte fram i väst. Det engelska besöket, berättade Popov nyligen för mig, behövde en del arrangemang: jag hade statshemligheter, så jag kunde inte resa utomlands utan ett särskilt beslut från kommunistpartiets centralkommitté. En speciell legend, i huvudsak, att jag var en vanlig vetenskapsman, utvecklades för mig. Omslagslegenden Popovs överordnade tillhandahöll visade sig vara användbar 1992, efter att U.S.S.R. föll. När den ryska staten slutade betala ut löner fanns bland de som drabbades de 30 000 forskarna vid Biopreparat. Brok, med en familj att mata, kontaktade Popov sina brittiska vänner, som ordnade finansiering från Royal Society, så att han kunde forska i Storbritannien. KGB (vars kontroll då i alla fall var begränsad) lät honom lämna Ryssland. Popov återvände aldrig. I England studerade han hiv i sex månader. 1993 flyttade han till University of Texas Southwestern Medical Center, varifrån han skickade pengar så att hans fru och barn kunde gå med honom. Han stannade kvar i Texas fram till 2000 och väckte lite intresse.

När jag kom till Texas bestämde jag mig för att glömma allt, berättade Popov. I sju år gjorde jag det. Nu är det annorlunda. Det är inte för att jag gillar att prata om det. Men jag ser varje dag i publikationer att ingen vet vad som gjordes i Sovjetunionen och hur viktigt det arbetet var.

Men om Popovs framträdande förra året vid Washingtonkonferensen är någon indikation, kommer det att vara svårt att övertyga beslutsfattare och vetenskapsmän om relevansen av de sovjetiska biovapnarnas prestationer. Det var inte bara så att Popovs publik i den högt i tak i en senatskontorsbyggnad fann sovjeternas geniala tillämpningar av biologisk vetenskap moraliskt motbjudande och tekniskt abstrakta. Snarare låg det Popov sa så långt utanför nuvarande argument om bioförsvar att han lät som om han hade kommit från en annan planet.

Konferensens andra talare fokuserade på boomen i USA:s bioförsvarsutgifter sedan attackerna den 11 september 2001 och mjältbrand samma år. Bakteriologen Richard Ebright, professor i kemi och kemisk biologi vid Rutgers University, bekymrade sig över att den enorma ökningen av anslag för att studera tre av kategori A-bakteriella medel (det vill säga mjältbrand, pest och tularemi) tömde pengar från grundforskning för att bekämpa existerande epidemier. Ebright (som hade övertalat 758 andra forskare att underteckna ett protestbrev till Elias Zerhouni, chefen för National Institutes of Health) anklagade också att genom att promiskuöst sprida kunskap om biovapen och patogenprover till nypräglade bioförsvarslaboratorier runt om i USA, NIH finansierade en forsknings- och utvecklingsgren inom al-Qaida. En annan talare, Milton Leitenberg, presenterad som en av vapenkontrollens storslagna män, var mer splenetisk. Den nuvarande besattheten av bioterrorism, insisterade den rufsiga, farfarsaktiga Leitenberg, var nonsens; journalen visade att nästan all biovapenverksamhet hade utförts av statliga regeringar och militärer.

Sådana argument är inte utan värde. Så varför spelar Serguei Popovs berättelser om vad ryssarna analyserade i den esoteriska sfären av genetiskt modifierade biovapen, med hjälp av pre-genomisk bioteknik, betydelse nu?

De är viktiga eftersom ryssarnas prestationer säger oss vad som är möjligt. Åtminstone en del av vad de sovjetiska biovapnarna gjorde med svårighet och kostnad kan nu göras enkelt och billigt. Och Allt av vad de åstadkommit kan dupliceras med tid och pengar. Vi lever i en värld där gensekvenseringsutrustning köpt begagnad på eBay och oreglerat biologiskt material levererat i ett FedEx-paket ger möjlighet att skapa biologiska vapen.

Bygga eller köpa?
Det finns en växande vetenskaplig konsensus om att bioteknik – särskilt tekniken för att syntetisera allt större DNA-sekvenser – har avancerat till den grad att terrorister och oseriösa stater kan skapa farliga nya patogener.

I februari hävdade en rapport från Institute of Medicine och National Research Council of the National Academies med titeln Globalization, Biosecurity, and the Future of the Life Sciences, I framtiden kan genteknik och andra teknologier leda till utvecklingen av patogena organismer med unika, oförutsägbara egenskaper. Med tanke på möjligheten av dessa rekombinanta patogener konstaterar författarna att det inte alls är orimligt att förutse att [dessa] biologiska hot kommer att bli alltmer eftertraktade...och användas för krigföring, terrorism och kriminella syften, och av allt mindre sofistikerade och resurser. individer, grupper eller nationer. Rapporten drar slutsatsen: Förr eller senare är det rimligt att förvänta sig biohackers uppkomst.”

Brottslingar skulle ha större problem med att stjäla eller köpa de klassiska medlen för biologisk krigföring än att syntetisera nya. År 2002 byggde trots allt en grupp forskare ett fungerande poliovirus, med hjälp av en genetisk sekvens från Internet och postorderoligonukleotider (maskinsyntetiserade DNA-molekyler som inte var längre än cirka 140 baser vardera) från kommersiella syntesföretag. Vid den tiden varnade gruppledaren, Eckard Wimmer från State University of New York i Stony Brook, för att tekniken för att syntetisera det mycket större genomet av variola major – det vill säga det dödliga smittkoppsviruset – skulle komma inom 15 år. Faktum är att den kom tidigare: december 2004, med tillkännagivandet av en DNA-syntes med hög genomströmning som kunde reproducera smittkoppornas 186 000-udda baser i 13 körningar.

Möjligheten att terrorister ska få tillgång till sådan avancerad teknik är oroande. Men få har offentligt uttalat att det är att konstruera vissa typer av rekombinanta mikroorganismer med hjälp av äldre utrustning – nuförtiden billigt tillgängligt från eBay och onlinemarknadsplatser för vetenskaplig utrustning som LabX – är redan möjlig. Det biomedicinska samfundets reaktion på allt detta har varit en allmän ryckighet. (De som undertecknat National Academies-rapporten är ett undantag.) Försiktighet, förnekelse och bristande kunskap om biovapen verkar vara i lika delar ansvariga. Jens Kuhn, en virolog vid Harvard Medical School, sa till mig att ryssarna gjorde mycket i sitt biovapenprogram. Men det mesta av det är inte publicerat, så vi vet inte Vad de vet.

En vintereftermiddag förra året, i hopp om att upptäcka precis vad ryssarna hade gjort, gav jag mig ut längs Highway 15 i Virginia för att besöka Serguei Popov på Manassas campus vid George Mason University. Popov kom till National Center for Biodefense efter att ha köpt en bok som heter Biofara år 2000. Detta var Ken Alibeks självbiografi, Biopreparats tidigare biträdande chef, dess ledande vetenskapsman och Popovs yttersta överordnade. En av dess passager beskrev hur Alibek och andra sovjetiska chefer 1989 hade deltagit i en presentation av en icke namngiven ung forskare från Biopreparats bakterieforskningskomplex i Obolensk, söder om Moskva. Efter denna presentation, skrev Alibek, var det helt tyst i rummet. Vi insåg alla implikationerna av vad vetenskapsmannen hade uppnått. En ny klass av vapen hade hittats. För första gången skulle vi kunna tillverka vapen baserade på kemiska ämnen som produceras naturligt av människokroppen. De kan skada nervsystemet, förändra sinnesstämningar, utlösa psykologiska förändringar och till och med döda.

När Popov läste det frågade jag honom, hade han känt igen den unge vetenskapsmannen? Ja, svarade han. Det var jag.

Efter läsning Biofara , kontaktade Popov Alibek och berättade att han också hade nått Amerika. Popov flyttade till Virginia för att arbeta för Alibeks företag, Advanced Biosystems, och debriefades av amerikansk underrättelsetjänst. 2004 tillträdde han sin nuvarande position vid National Center for Biodefense, där Alibek är en framstående professor.

När det gäller bioteknikens framsteg, berättade Popov för mig: Det verkar för de flesta som något som händer på några få platser, några biologiska laboratorier. Men nu börjar det bli utbredd kunskap. Dessutom, betonade han, är det kunskap som Janus står inför i sina potentiella tillämpningar. När jag förbereder mina föreläsningar om genteknik, vad jag än öppnar, ser jag möjligheterna att göra skada eller att använda samma saker för gott – att tillverka ett biologiskt vapen eller att skapa en behandling mot sjukdom.

Den nya vapenklassen som Alibek beskriver Popovs skapande Biofara är ett exempel. In i en relativt ofarlig bakterie som är ansvarig för en lunginflammation med låg dödlighet, Legionella pneumophila , Popov och hans forskare skarvade däggdjurs-DNA som uttryckte fragment av myelinprotein, det elektriskt isolerande fettskiktet som omsluter våra neuroner. Hos försöksdjur kom och gick lunginflammationsinfektionen, men myelinfragmenten som bärs av den rekombinanta Legionella fick djurens immunsystem att avläsa sitt eget naturliga myelin som patogent och att attackera det. Hjärnskada, förlamning och nästan 100 procent dödlighet resulterade: Popov hade skapat ett biologiskt vapen som i praktiken utlöste snabb multipel skleros. (Popovs påståenden kan bekräftas: på senare år har forskare som forskar om behandlingar för MS använt liknande metoder på försöksdjur med liknande resultat.)

När jag frågade om utsikterna för att skapa biovapen genom syntetisk biologi, nämnde Popov polioviruset som syntetiserades 2002. Mycket framstående personer som [Anthony] Fauci på NIH sa: Nu vet vi att det kan göras.’ Popov pausade. Du vet, det är...naivt. 1981 beskrev jag hur man genomför ett projekt för att syntetisera små men biologiskt aktiva virus. Ingen på Biopreparat tvivlade ens på att det kunde göras. Vi hade inga DNA-syntes då. Jag hade 50 personer som gjorde DNA-syntes manuellt, steg för steg. Ett steg var cirka tre timmar, där det idag, med synten, kan vara några minuter – det kan vara mindre än en minut. Trots det var tanken redan att vi skulle producera ett virus i månaden.

Effektivt, sa Popov, hade Biopreparat få begränsningar för arbetskraft. Om man ville ha hundra personer inblandade så var det hundra. Om tusen, tusen. Det är en häpnadsväckande bild: ett industriellt program som konsumerade massor av kemikalier och samlade ett stort antal biologer för att under månader konstruera några hundra baser av en gen som kodade för ett enda protein.

Även om vissa avfärdar Biopreparats banbrytande ansträngningar eftersom ryssarna förlitade sig på teknik som nu är föråldrad, är det detta som gör dem till en bra guide till vad som skulle kunna göras idag med billig, allmänt tillgänglig bioteknik. Splitsning i patogener syntetiserade däggdjursgener som kodar för de korta kedjorna av aminosyror som kallas peptider (det vill säga gener som bara är några hundra baser långa) var praktiskt inom räckhåll för Biopreparats DNA-syntesfunktioner. Insatser i denna skala är lätta att reproducera med dagens verktyg.

Vad ryssarna gjorde
Det sovjetiska biovapenprogrammet var stort och labyrintiskt; inte ens Ken Alibek, dess högsta vetenskapliga chef, visste allt. När vi bedömer omfattningen av dess prestation – och därmed faran från små grupper beväpnade med modern teknologi – är vi till viss del beroende av Serguei Popovs version av saker och ting. Eftersom hans påståenden är så kontroversiella måste en fråga besvaras: Många (kanske de flesta) skulle föredra att tro att Popov ljuger. Är han?

Popovs anknytning till Alibek är en strejk mot honom vid U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (Usamriid) i Fort Detrick, MD, där Biopreparats tidigare toppforskare har sina kritiker. Alibek, berättade en kunnig person för mig, gick effektivt in i berättarbranschen när han kom till Amerika. Alibeks kritiker anklagar att eftersom han fick konsultarvoden när han informerade amerikanska vetenskapsmän och tjänstemän, överdrev han sovjetiska biovapenprestationer. I synnerhet avvisar vissa kritiker Alibeks påståenden om att U.S.S.R. hade kombinerat ebola och andra virus – för att skapa vad Alibek kallar chimärer. Den nödvändiga tekniken, insisterar de, fanns inte ännu. När jag intervjuade Alibek 2003 var han dock övertygad om att Biopreparat hade beväpnad ebola.

Alibek och Popov har uppenbarligen ett intresse av att prata om Rysslands biovapen. Men varken jag, eller andra som jag har jämfört anteckningar med, har någonsin fångat Popov i ett falskt påstående. Man måste dock lyssna noga på honom. Angående ebola-chimärer, sa han till mig när jag först intervjuade honom 2003, Du kan spekulera om en pest-ebola-kombination. Jag vet att de som drev det sovjetiska biovapenprogrammet studerade den möjligheten. Jag kan med säkerhet prata om en syntes av pest och venezuelansk hästencefalit, eftersom jag kände killen som gjorde det. Popov beskrev sedan en sovjetisk strategi för att gömma dödliga virala gener inuti någon mildare bakteries genom, så att medicinsk behandling av ett offers initiala symtom från en mikrob skulle utlösa en andra mikrobs tillväxt. Det första symtomet kan vara pest, och ett offers feber skulle behandlas med något så enkelt som tetracyklin. Att tetracyklin i sig skulle vara den faktor som inducerar uttryck av en andra uppsättning gener, som kan vara ett helt virus eller en kombination av virala gener.

Kort sagt indikerade Popov att en kombination av pest och ebola var teoretiskt möjlig och att sovjetiska forskare hade studerat den möjligheten. Därefter gjorde han ett nytt varv på skruven: Biopreparat hade undersökt rekombinanter som effektivt skulle förvandla deras offer till gående ebolabomber. Jag hade bett Popov om en bild av några värsta scenarier, så jag kan inte klaga på att han vilseledde mig – men ryssarna skapade nästan aldrig kombinationen pest-ebola.

Ytterligare ett vittnesmål till Popov: mannen själv är helt i ett stycke. Han minns sin ungdom i Sibirien och berättade för mig att jag trodde på framtiden, hela idén om socialism, rättvisa och social rättvisa. Jag var djupt rädd för USA, den aggressiva amerikanska militären, kapitalismen – allt det där var djupt skrämmande. Han tillade: Det är svårt att kommunicera hur människor i Sovjetunionen tänkte då om sig själva och hur mycket spänning vi unga människor hade för vetenskap. Utveckling av biologiska vapen var ett yrke som Popov rekryterades till i 20-årsåldern och som informerade hans liv och tänkande i flera år. Att ställa frågor till honom om biologiska vapen är att framkalla en kaskad av analys av de specifika cellsignaleringsvägar och receptorer som kan riktas mot att inducera särskilda effekter, och hur den inriktningen kan uppnås via genetisk manipulation av patogener. Popov är inte förklarlig om han inte är vad han påstår sig vara.

Popovs forskning i Ryssland tyder starkt på det konstiga med rekombinanta biologiska vapen. Eftersom genetik och molekylärbiologi var förbjudna som borgerlig vetenskap i U.S.S.R. fram till början av 1960-talet, var Popov bland den första generationen sovjetiska universitetsexaminerade som växte upp med den nya biologin. När han först började med Vector, eller State Research Centre of Virology and Biotechnology, Biopreparats främsta virala forskningsanläggning nära Novosibirsk, förstod han inte omedelbart att han hade gett sig in i biovapenbranschen. Ingen pratade om biologiska vapen, sa han till mig. Det var helt enkelt tänkt att vara fredlig forskning, som skulle övergå från ren vetenskap till en ny mikrobiologisk industri. Sakerna fortsatte dock. Din chef säger: Vi vill att du går med i ett mycket intressant projekt.’ Om du säger nej är det slutet på din karriär. Eftersom jag var ambitiös då gick jag längre och längre. Till en början hade jag ett dussin personer som arbetade under mig. Men nästa år fick jag hela avdelningen på femtio personer.

1979 fick Popov order om att starta forskning där små, syntetiserade gener som kodar för produktion av beta-endorfiner – de opioida neurotransmittorer som produceras som svar på smärta, träning och annan stress – skulle splittras till virus. Tydligen syftade detta arbete till att förbättra patogenernas virulens. Popov ryckte på axlarna och mindes detta. Hur kan vi öka virulensen med endorfiner? Ändå, om någon general säger till dig, gör du det. Popov noterade att den särskilda generalen som beställde projektet, Igor Ashmarin, också var en molekylärbiolog och, senare, en akademiker vid Moskvas statliga universitets biologiska fakultet. Ashmarins projekt lät orealistiskt men inte omöjligt. Peptiderna han föreslog var korta, och vi visste hur vi skulle syntetisera DNA:t.

Peptider, såsom beta-endorfiner, är beståndsdelar i proteiner och är inte längre än 50 aminosyror. Naturen utnyttjar deras kompakthet i sammanhang där cellsignalering sker ofta och snabbt – till exempel i det centrala nervsystemet, där peptider fungerar som signalsubstanser. Med 10 till 20 gånger färre aminosyror än ett genomsnittligt protein, produceras peptider av motsvarande mindre DNA-sekvenser, vilket gjorde dem till goda kandidater för syntes med hjälp av Biopreparats begränsade medel. Popov satte ett forskarlag på att splitsa syntetiska endorfin-uttryckande gener i olika virus och sedan infektera testdjur.

Ändå var djuren opåverkade. Vi hade ett enormt tryck att producera dessa mer dödliga vapen, sa Popov. Jag var ansvarig för nya projekt. Ofta var det mitt ansvar att utveckla projektet, och om jag inte kunde det skulle det vara mitt problem. Jag kunde inte säga, nej, jag kommer inte att göra det.’ För hur är det då med dina barn? Hur är det med din familj? För att blidka sina militära chefer gick Popov och hans forskare över till andra peptider än beta-endorfiner och upptäckte att mikrober som bär gener som uttryckte myelinprotein faktiskt kunde provocera djurens immunsystem att attackera deras egna nervsystem. Medan Vector-teamet använde denna teknik för att öka virulensen hos vaccinia, med det slutliga målet att applicera den på smittkoppor, skickades Popov till Obolensk för att utveckla samma tillvägagångssätt med bakterier. Ändå, sa han till mig, vi vet nu att om vi hade fortsatt det ursprungliga tillvägagångssättet med beta-endorfiner, skulle vi ha sett deras effekt.

Denna vision om subtila biovapen som modifierade beteendet genom att rikta in sig på nervsystemet – inducerade effekter som tillfällig schizofreni, minnesförlust, ökad aggression, immobiliserande depression eller rädsla – var oemotståndligt attraktiv för Biopreparats seniora militärforskare. Efter Popovs avhopp fortsatte forskningen. 1993 och 1994 beskrev två artiklar, sampublicerade i ryska vetenskapliga tidskrifter av Ashmarin och några av Popovs tidigare kollegor, experiment där vacciner mot rekombinant tularemi framgångsrikt producerade beta-endorfiner i försöksdjur och därmed ökade deras tröskelvärden för smärtkänslighet. Dessa uppenbarligen små påståenden är ett bevis på konceptet: biovapen kan skapas som riktar sig mot det centrala nervsystemet, förändrar uppfattning och beteende.

Jag frågade Popov om biovapen kunde designa patogener som inducerade den typ av effekter som vanligtvis förknippas med psykofarmaka.

I huvudsak är en patogen bara ett fordon, svarade Popov. Dessa fordon är tillgängliga – ett stort antal patogener som du kan använda för olika jobb. Om läkemedlet är en peptid som endorfin är det enkelt. Om du pratar om att utlösa frisättningen av serotonin och dopamin - absolut möjligt. Att orsaka minnesförlust, schizofreni - ja, det är teoretiskt möjligt med patogener. Om du talar om pacifiering av en ämnespopulation - ja, det är möjligt. Beta-endorfinet föreslogs som ett potentiellt pacifieringsmedel. För mer komplexa kemikalier skulle du behöva hela de biologiska vägarna som producerar dem. Att bygga dessa skulle vara oerhört svårt. Men vilket läkemedel som helst stimulerar specifika receptorer, och det är möjligt på olika sätt. Så istället för att producera drogen, framkallar du konsekvenserna. Patogener skulle i princip kunna göra det.

Psykotropa rekombinanta patogener kan låta science fiction, men nyktra biologer stöder Popovs analys. Professorn i molekylärbiologi vid Harvard University Matthew Meselson är, tillsammans med Frank Stahl, ansvarig för det historiska Meselson-Stahl-experimentet 1957, som bevisade att DNA replikerades semikonservativt, som Watson och Crick hade föreslagit. Meselson har ägnat mycket kraft åt att förebygga biologiska och kemiska vapen. År 2001 varnade han för att bioteknikens framsteg förändrade möjligheterna med biovapen, skrev han i New York recension av böcker När vår förmåga att modifiera livsprocesser fortsätter sin snabba utveckling, kommer vi inte bara att kunna utarbeta ytterligare sätt att förstöra liv utan kommer också att kunna manipulera det – inklusive de grundläggande biologiska processerna kognition, utveckling, reproduktion och nedärvning.

Jag frågade Meselson om han fortfarande stod fast vid detta. Ja, sa han. Efter att ha berättat för honom om Popovs berättelser om ryska försök att konstruera neuromodulerande patogener, sa jag att jag var tveksam till att biologiska vapen skulle kunna uppnå sådana specifika effekter. Varför? frågade Meselson rakt ut. Han trodde inte att sådana agenter hade skapats än – men de var möjliga.

Ingen vet när sådana hypotetiska vapen kommer att vara verkliga. Men sedan Popov lämnade Ryssland har utbudet och kraften hos biotekniska verktyg för att manipulera genetiska kontrollkretsar vuxit. En spirande revolution när det gäller målinriktningsspecificitet (målinriktning är processen att konstruera molekyler för att känna igen och binda till särskilda typer av celler) skapar nya möjligheter inom läkemedel; samtidigt främjar det utsikterna för kemiska och biologiska vapen. Aktuell forskning undersöker medel som riktar sig mot de distinkta biokemiska vägarna i det centrala nervsystemet och som kan göra människor stillsamma, lugna eller på annat sätt oförmögna. All denna inriktningsspecificitet skulle i princip även kunna tillämpas på biologiska vapen.

Den oroande omfattningen av de resulterande möjligheterna anspelades på av George Poste, tidigare chefsforskare vid SmithKline Beecham och någon gång ordförande för en arbetsgrupp för bioterrorism vid det amerikanska försvarsdepartementet, i ett tal han höll till National Academies och Center for Strategic och International Studies i Washington, DC, i januari 2003. Enligt utskriften av talet påminde Poste om att han vid en nyligen genomförd bioteknikkonferens hade deltagit i en presentation om agenter som förstärker minnet: En serie åldrade råttor paraderades med utökade minnesfunktioner …. Och lite mycket elegant strukturkemi placerades på tavlan... Sedan sa presentatören med den mest avslappnade handen: Naturligtvis eliminerar modifiering av metylgruppen vid C7 helt minnet. Nästa bild, tack.'

Basement Biotech
Tidsåldern för biovapen har bara börjat: nästan hela fältets potentiella utveckling ligger framför.

Den senaste rapporten från National Academies beskrev många obehagliga scenarier: förutom psykotropa patogener föreställer sig akademiker missbruket av RNA-interferens för att störa genuttrycket, av nanoteknik för att leverera toxiner och av virus för att leverera antikroppar som kan rikta sig mot etniska grupper.

Det sista är inte på något sätt löjligt. Mikrobiolog Mark Wheelis vid University of California, Davis, som arbetar med det Washington-baserade Center for Arms Control and Non-Proliferation, noterar i en artikel för Vapenkontroll idag , Att konstruera ett etniskt specifikt vapen som riktar sig mot människor är...svårt, eftersom mänsklig genetisk variation är mycket hög både inom och mellan etniska grupper...men det finns ingen anledning att tro att det inte kommer att vara möjligt så småningom.

Men kommentatorer har fokuserat på spekulativa faror i årtionden. Även om hoten de beskriver är rimliga, har fruktansvärda prognoser blivit en ritual – ett sätt att undvika mer omedelbara problem. Redan 2006 kunde mycket göras.

Popovs myelinautoimmunitetsvapen kan replikeras av bioterrorister. Det vore ingen lätt bedrift: även om de tekniska kraven är relativt små, är den vetenskapliga kunskap som krävs avsevärd. Åtminstone skulle terrorister behöva anställa en riktig vetenskapsman såväl som laboratorietekniker som är utbildade för att hantera DNA-syntes och behandla patogener. De skulle också behöva hitta något sätt att skingra sina patogener. Sovjetunionen beväpnade biologiska agens genom att omvandla dem till fina aerosoler som kunde sprayas över stora områden. Detta ger tekniska problem av industriellt slag, möjligen bortom någon delstatlig aktörs förmåga. Men bioterrorister kan vara villiga att infektera sig själva och gå genom överfulla flygplatser och tågstationer: deras hosta och sniffs skulle vara bomberna för deras terrorkampanj.

Hur svårt det än kan vara, blir garage-lab bioteknik lättare för varje år. I spetsen för dem som uppmärksammar bioteknikens potential för missbruk är George Church, professor i genetik vid Harvard Medical School. Det var Church som tillkännagav i december 2004 att hans forskargrupp hade utvecklat en ny syntetiserare med hög genomströmning som kan konstruera en DNA-molekyl som är 14 500 baser lång.

Church säger att hans DNA-syntes kan göra vaccin- och läkemedelsproduktionen mycket effektivare. Men det kan också möjliggöra tillverkningen av genomen från alla virus på den amerikanska regeringens lista över biovapen med utvalda agenter. Kyrkan fruktar att från enbart de ingående kemiska reagensen och DNA-sekvensen för ett av de utvalda medlen, kan någon med tillräcklig kunskap konstruera ett dödligt virus. Smittkoppsviruset variola, till exempel, är ungefär 186 000 baser långt - bara 13 mindre DNA-molekyler som ska syntetiseras med kyrkans teknologi och bindas samman till ett viralt genom. För att generera infektiösa partiklar skulle den syntetiska variola sedan behöva startas i drift i en värdcell. Inget av detta är trivialt; men med den erforderliga kunskapen kunde det göras.

Jag föreslog för kyrkan att någon med den nödvändiga kunskapen kanske inte behöver hans spetsteknologi för att göra skada. En begagnad maskin kan köpas från en webbplats som eBay eller LabX.com för cirka $5 000. Alternativt kan komponenterna – mestadels hylla elektronik och VVS – monteras med lite mer ansträngning för en liknande kostnad. Konstruktion av en DNA-syntes på detta sätt skulle vara omöjlig att upptäcka av underrättelsetjänster.

Den äldre generationens maskin skulle endast konstruera oligonukleotider, som sedan skulle behöva sys ihop för att fungera som en komplett gen, så endast små gener kunde syntetiseras. Men små gener kan användas för att döda människor.

Människor har problem med att upprätthålla det nödvändiga ultrarena tillvägagångssättet även med kommersiella enheter – men du kan definitivt göra vissa saker, erkände kyrkan.

Vilka saker? Återigen, Serguei Popovs erfarenhet av Biopreparat är lärorik. 1981 beordrades Popov av Lev Sandakhchiev, Vectors chef, att syntetisera fragment av smittkoppor. Jag var emot det här projektet, sa Popov till mig. Jag tyckte det var ett extremt rakt och dumt tillvägagångssätt. Det var ett meningslöst svårt stunt, förklarade han, att imponera på den sovjetiska militären; när hans forskare skaffade riktiga smittkoppsprover 1983 avbröts programmet.

Ett närbesläktat program som Popov hade startat fortsatte dock efter att han lämnade Vector för Biopreparats Oblensk-anläggning i mitten av 1980-talet. Detta projekt använde poxvirusvaccinia, den relativt ofarliga släktingen till variola som används som vaccin mot smittkoppor. Inte bara var vaccinia – vars genom är väldigt likt variolas – ett praktiskt experimentellt stand-in för smittkoppor, utan dess enorma storlek (enligt virala standarder) gjorde den också till en god kandidat att bära extra gener. Kort sagt, det var en användbar modell för biovapen.

Under minst ett decennium har därför ett team av Biopreparat-forskare systematiskt infogat en mängd olika gener i vaccinia som kodade för vissa toxiner och för peptider som fungerar som signalmekanismer i immunsystemet. Även om Popov hade bestämt att programmet för rekombinant-vaccinia skulle fortsätta genom generna som kodar för immunsystemmodulerande peptider, lämnade han innan forskarna var klara med interleukingenerna. Men det skulle vara förvånande om Vector-forskarna inte nådde genen för interleukin-4 (IL-4), en immunsystempeptid som lockar vita blodkroppar att öka deras produktion av antikroppar och sedan frisätter dem.

Det finns vissa bevis för att ryssarna upptäckte effekterna av att infoga IL-4-genen i ett poxvirus. Dessa effekter är dödliga. År 2001 skarvade Ian Ramshaw och ett team av virologer från Australian National University i Canberra IL-4 in i ectromelia, ett muspoxvirus, och fick reda på att den resulterande rekombinanta muskoppen utlöste massiv överproduktion av IL-4-peptiden. Inte ens immunsystemet hos möss som vaccinerats mot muskoppor kunde kontrollera tillväxten av viruset: en dödlighet på 60 procent resulterade. Andra experiment har bekräftat dödligheten hos den rekombinanta patogenen. Den amerikanske poxvirusexperten Mark Buller, från Saint Louis University i Missouri, konstruerade olika versioner av rekombinanten, varav en bibehöll muskoppsvirusets fulla virulens samtidigt som den genererade överskott av interleukin-4. Allt mössen infekterade med denna rekombinant dog. BBC rapporterade att Sandakhchiev, Vectors regissör, ​​på frågan om det australiensiska experimentet, sa: Naturligtvis är detta inte en överraskning.

Eftersom vaccinia är allmänt tillgängligt är det tur att en vaccinia- DE - 4 hybrid skulle inte vara ett effektivt biologiskt vapen: vaccinia har begränsad överförbarhet mellan människor. Ändå finns det andra virus som är överförbar. Smittkoppor, den mest ökända, är nästan omöjlig för blivande bioterrorister att förvärva. Men ett herpesvirus som heter varicella-zoster, eller vanlig vattkoppor, är lätt förvärvad och till och med mer smittsam än smittkoppor. *

Vad skulle hända om bioterrorister skarvade IL-4 in i vattkoppor och släppte hybriden till den allmänna befolkningen? Kanske ingenting. Mycket ofta lyckades de sovjetiska biovapnen skarva nya gener till patogener, bara för att finna att infekterade försöksdjur inte visade några symtom. En anledning var att de genetiskt modifierade mikroberna ofta var miljöinstabila – det vill säga att de inte behöll de tillförda generna. Konstruktion av rekombinanta patogener kan också vara ineffektiva av andra skäl: den främmande genen kan uttryckas i fel organ. Men enligt flera virologer med kunskap om biologiska vapen, resultatet av skarvning IL-4 i vattkoppor kan vara att undertrycka immunsvaret mot sjukdomen. Enligt dessa virologer skulle effekten likna det som händer med cancerpatienter när de får vattkoppor. De dör ofta – även när de behandlas med antivirala terapier. För friska barn eller vuxna är vattkoppor vanligtvis en ytlig sjukdom som främst drabbar huden; men beroende på det immunsuppressiva tillståndet hos en infekterad cancerpatient kan vattkoppsskador vara långsamma att läka, och inälvorna – det vill säga lungorna, levern och det centrala nervsystemet – blir progressivt sjuka.

Bioterrorister kan skapa en varicella- IL-4 rekombinanta virus lättare än de skulle kunna förvärva eller tillverka de patogener som toppar listan med utvalda medel. IL-4 är en av de standardgener som används inom medicinsk forskning; en plasmid av människa IL-4 kan beställas från ett av DNA-syntesföretagen och levereras via FedEx för $350. Om våra hypotetiska bioterrorister var oroliga för upptäckt, skulle de kunna undvika DNA-syntesföretagen helt och hållet. Bekvämt, utan dess skräp-DNA, IL-4 är bara cirka 462 baspar lång. Det går att ladda ner IL-4 genetisk sekvens från Internet, använd en grundläggande syntetiserare för att konstruera den i fem segment och sätt sedan ihop dessa segment manuellt, som Popovs forskare gjorde. De andra viktigaste verktygen som behövs skulle vara en centrifug – som DNA-syntesen på 5 000 USD, som är billigt tillgänglig via webbplatser – och ett transfektionskit, en liten flaska fylld med reagens som kostar mindre än 200 USD och som skulle behövas för att introducera IL-4 gen till vattkoppor. Slutligen skulle terroristerna också kräva en inkubator och media för att odla de resulterande cellerna. De totala kostnaderna, inklusive DNA-syntesen: förmodligen mindre än $10 000.

* Rättelse: en tidigare version av denna berättelse felidentifierade varicella-zoster, ett herpesvirus, som ett ortopoxvirus.

Vara rädd. Men av vad?
I den offentliga debatten om hur vi ska försvara oss mot biologiska vapen har bioteknikens framsteg diskuterats lite. Istället har de flesta biologer och säkerhetsanalytiker diskuterat fördelarna och bristerna med Project BioShield, Bush-administrationens plan på 5,6 miljarder dollar för att skydda den amerikanska befolkningen från biologiska, kemiska, radiologiska eller nukleära attacker. Efter förra årets bioterrorismkonferens i DC, bad jag Richard Ebright, vars Rutgers-laboratorium forskar om transkriptionsinitiering (det första steget i genuttryck), för att höra varför han så mycket motsätter sig bioförsvarsboomen (i dess nuvarande form) och varför han inte gör det. oroa sig för terroristers syntetisering av biologiska vapen.

Det finns nu mer än 300 amerikanska institutioner med tillgång till levande biovapenmedel och 16 500 individer godkända att hantera dem, berättade Ebright för mig. Även om alla dessa personer har genomgått någon form av bakgrundskontroll – för att till exempel verifiera att de inte är namngivna på en terroristbevakningslista och inte är illegala utlänningar – är det också sant, noterade Ebright, att Mohammed Atta skulle ha klarat dessa tester utan svårighet.

Dessutom berättade Ebright för mig att vid tidpunkten för vår intervju hade 97 procent av forskarna som fick medel från National Institute of Allergy and Infectious Diseases för att studera biovapenmedel aldrig finansierats för sådant arbete tidigare. Få av dem hade därför någon tidigare erfarenhet av att hantera dessa patogener; flera incidenter med oavsiktlig frigivning hade inträffat under de föregående två åren.

Slipshud hantering av patogener på biovapennivå är skrämmande nog, medgav jag. Men är inte spridningen av expertis inom biovapen, frågade jag, mer oroande? När allt kommer omkring, vilka tillförlitliga medel har vi för att avgöra om någon tänkte bli molekylärbiolog i syfte att utveckla biovapen?

Det är det viktigaste bekymret, instämde Ebright. Om al-Qaida ville utföra en biovapenattack i USA, skulle deras enklaste sätt att få tillgång till materialet och kunskapen vara att skicka individer att träna inom program som är involverade i bioförsvarsforskning. Ebright pausade. Och idag basunerar varje universitet och företagspresskontor ut sin framgång med att säkra forskningsfinansiering som en del av denna bioförsvarsexpansion, och beskriver exakt vad som finns tillgängligt och var.

När det gäller hotet från nästa generations biovapenmedel var Ebright avvisande: Att göra en antibiotikaresistent bakteriestam är skrämmande enkelt, inom räckhåll för alla som har tillgång till materialet och kunskap om hur man odlar den. Men, fortsatte han, ytterligare ingenjörskonst – för att öka virulensen, för att ge flykt från vacciner, för att öka miljöstabiliteten – kräver avsevärd skicklighet och en mycket större investering av ansträngning och tid. Det är helt klart möjligt att konstruera nästa generations förbättrade patogener, som fd Sovjetunionen gjorde. Att det inte har förekommit några biovapenattacker i USA förutom 2001 års mjältbrandsattacker – som bar öronmärkena av en amerikansk bioförsvarsinsider – betyder i själva verket att ingen delstatsmotståndare till USA har tillgång till de grundläggande sätten att genomföra det. Om al-Qaida hade biologiska vapen skulle de släppa dem.

Milton Leitenberg, vapenkontrollspecialisten, går ett steg längre: han säger att eftersom substatsgrupper inte har använt biologiska vapen tidigare, är det osannolikt att de kommer att göra det inom en snar framtid. Sådana argument är vanliga i säkerhetskretsar. Men för många som överväger frammarsch av biovetenskap och bioteknik har de begränsad övertalningsförmåga.

Jag föreslog för Ebright att syntetisk biologi erbjöd lågt hängande frukt för en kunnig bioterrorist. Han medgav att det fanns scenarier med olycksbådande potential. Han tillät att bioteknik kunde göra BioShield, som fokuserar på konventionella utvalda medel som smittkoppor, mjältbrand och ebola, mindre relevant. Ändå, hävdade han, kan ett konventionellt biovapenmedel potentiellt vara enormt störande i ekonomiska kostnader, rädsla, panik och offer. Behovet av att gå till nästa nivå ligger utanför incitamentsstrukturen för någon understatlig organisation.

Även de som är intimt involverade i bioförsvar stöder ofta denna uppfattning. För ett insiderperspektiv kontaktade jag Jens Kuhn, virologen från Harvard Medical School. Den tyskfödde Kuhn har inte bara arbetat på Usamriid och på Centers for Disease Control i Atlanta, utan också – unikt för en västerlänning – på Vector.

Kuhn, liksom Ebright, är inget fan av hur bioförsvarsboomen utvecklas. När jag var på Usamriid exemplifierade det hur en bioförsvarsanläggning skulle vara, berättade han. Det är därför jag är orolig – eftersom systemet fungerade och experterna var koncentrerade till rätt ställen, Fort Detrick och CDC. Nu späds denna expertis på, vilket inte är smart.

Kuhn menar ändå att det behövs något slags nationellt bioförsvarsprogram. Han tror helt enkelt inte att vi förbereder oss för rätt saker. Alla gör detta samband med bioterrorism, mjältbrandsattacker och al-Qaida. Det är helt fel. Kuhn mindes sin tid på Vector och den anläggningens storslagna skala. När man tittar på vad ryssarna gjorde, den typen av enorma statliga program med miljarder dollar som strömmar in i mycket sofistikerad forskning som bedrivs under decennier – de är problemet. Om nationalstater startar ett Manhattan-projekt för att bygga det perfekta biologiska vapnet är vi i djup skit.

Men tillåter inte modern bioteknik, frågade jag, små grupper att göra saker utan motstycke i garagelaboratorier?

Kuhn medgav, det finns några saker där ute med potential att döda människor. Men när han vägde sannolikheterna såg han hotet i dessa termer: Definitivt mer biokrigföring än bioterrorism. Definitivt mer de sofistikerade biovapen som kommer i framtiden än grejer nu. Det finns en fara mot oss och vi fokuserar på problem som BioShield. Jag tror inte att det är det som kommer att rädda oss.

Är hjälp på väg?
2000-talet kommer att se en biologisk revolution analog med den industriella revolutionen på 1800-talet. Men både dess fördelar och dess hot kommer att bli mer djupgående och mer störande.

Hotet på kort sikt är att gener kan hackas utanför stora laboratorier. Detta innebär att terrorister kan skapa rekombinanta biologiska vapen. Men spetsen för forskning om biovapen har alltid varit arbetet av statliga labb. Det långsiktiga hotet är vad det alltid har varit: nationella militärer. Bioteknik kommer att tillhandahålla dem med vapen av oöverträffad kraft och specificitet. George Poste, i sitt tal till National Academies 2003, varnade sin publik för att under de kommande decennierna kommer livsvetenskaperna att bli allt större i nationella säkerhetsfrågor och internationella angelägenheter. Poste noterade, om du faktiskt tittar på historien om assimileringen av tekniska framsteg i kalkylen för militära angelägenheter, kan du inte hitta ett historiskt prejudikat där dramatiska nya teknologier som avhjälper militär underlägsenhet inte används.

Harvards Matthew Meselson har sagt detsamma och lagt till att en värld där den nya biotekniken användes militärt skulle vara en värld där själva konfliktens natur hade förändrats radikalt. Däri kan finnas oöverträffade möjligheter till våld, tvång, förtryck eller underkuvande. Meselson tillägger, regeringar kan ha som mål att kontrollera ett mycket stort antal människor. Om du har en situation av permanent konflikt börjar folk fundera på saker som de vanliga konfliktreglerna inte tillåter. De börjar se fienden som en undermänniska. Så småningom leder detta till att du ser människor i din egen kultur som verktyg.

Vilka åtgärder skulle kunna mildra både de närliggande och de mer avlägsna hoten från biovapen? BioShield, som det nu är uppbyggt, kommer inte att skydda oss från genetiskt modifierade patogener. Ett antal radikala lösningar (som att på något sätt stärka det mänskliga immunsystemet genom generiska immunmodifierare) har föreslagits, men även om de eftersträvas kan de ta år eller årtionden att utvecklas.

Mer omedelbart är det ingen som har en bra uppfattning om vad som bör göras. Vissa forskare hoppas kunna stoppa spridningen av kunskap om biovapen. Rutgers Richard Ebright vill vända på vad han anser vara kontraproduktivt när det gäller finansieringen av bioförsvar. Mer dramatiskt kräver Harvards George Church att alla DNA-synthesizers ska registreras internationellt. Det här skulle inte vara som att reglera vapen, där man bara ger folk en licens och låter dem göra vad de vill, säger han. Tillsammans med licensen skulle följa rapporteringsansvar. Dessutom anser kyrkan att precis som alla DNA-syntes bör registreras, så borde alla molekylärbiologer som forskar om de utvalda medlen eller det mänskliga immunsystemets svar på patogener. Ingen är tvungen att forska inom dessa områden. Om någon gör det, då borde de vara villiga att ha en mycket transparent forskarkarriär i fokus, säger Church.

Men antagandet av kyrkans förslag skulle representera en oöverträffad reglering av vetenskapen. Ännu värre, inte alla nationer skulle följa detta. Till exempel har ryska biologer, av vilka några är kända för att ha arbetat på Biopreparat, enligt uppgift utbildat molekylärbiologistudenter vid Pasteur-institutet i Teheran.

Mer fundamentalt är det förmodligen opraktiskt att stoppa framstegen inom forskning om biologiska vapen. Biologisk kunskap är allt en, och terapier kan inte lätt skiljas från vapen. Till exempel är en generell trend inom biomedicin att använda virala vektorer i genterapi.

Robert Carlson, senior forskare vid Genomation Lab och Microscale Life Sciences Center vid Institutionen för elektroteknik vid University of Washington, tror att det finns två alternativ. Å ena sidan kan vi slå ner på bioförsvarsforskningen och hämma vår förmåga att reagera på biologiska hot. Alternativt kan vi fortsätta att tänja på gränserna för vad som är känt om hur patogener kan manipuleras – sprida kunskap om att bygga biologiska system, på gott och ont, genom experiment som Bullers sammansättning av en muskoppor- IL4 rekombinant – så vi är inte i ett dödligt underläge. En dag, får vi hoppas, kommer tekniken att föreslå ett svar.

Serguei Popov har levt med dessa frågor längre än de flesta. När jag frågade honom vad som kunde göras, sa han till mig, jag vet inte vilken typ av beteende eller vetenskapliga eller politiska åtgärder som skulle garantera att den nya biologin inte kommer att skada oss. Men det viktiga första steget, sa Popov, var för forskare att övervinna sin ovilja att diskutera biologiska vapen. Allmänhetens medvetenhet är mycket viktig. Jag kan inte säga att det är en lösning på detta problem. Ärligt talat ser jag ingen lösning just nu. Men först måste vi vara medvetna.

Mark Williams är en bidragande författare till Teknikgranskning .

Dölj