Konsultera Biotechs Oracle

Bill Haseltine sitter i Human Genome Sciences konferensrum fredagen den 13:e och har ett flin i ansiktet som säger att idag är en lyckodag. Det är det självbelåtna flinet av en pojke som visar upp en otroligt cool och omöjlig att hitta ny leksak. Och gör inga misstag, VD:n för Human Genome Sciences har en otroligt cool ny grej till hands. Han har också en besökare som han skulle älska att imponera på: AIDS-forskaren Anthony Fauci, chef för en av de mest inflytelserika grenarna av National Institutes of Health.

Haseltines leksak är faktiskt en av bioteknikens mest omfattande databaser. Genom att slå samman ett crack-team av molekylärbiologer med datorjocks har företaget under de senaste åtta åren skapat en användarvänlig databas med mänskliga gener och de proteiner de kodar för som – hävdar Haseltine – innehåller fler ledtrådar om hur man behandlar och botar sjukdomar. än alla andra relaterade databaser runt om i världen, kommersiella och offentliga, tillsammans. Det är precis den sortens besynnerliga skryt som har gjort Haseltine (uttalas hazzle-teen) till en av bioteknikens mest kontroversiella figurer. Men för att stödja hans påstående har Rockville, MD, företaget redan flyttat fem läkemedel till mänskliga försök, mer än något annat genomikbaserat bioteknikföretag.

Den här historien var en del av vårt oktobernummer 2001

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Tony, känslan vi har här är att vi gör det som större delen av världen kommer att göra om 10 år, säger Haseltine, som vid 57 års ålder har tunt hår och har uggleglasögon. Han tittar sedan över det breda konferensbordet som skiljer honom från Fauci, pausar för effekt och säger: Kanske-som i, kanske det aningslösa etablissemanget kommer att ta reda på det då. Haseltine, som i sin dubbelknäppta kostym mer ser ut som en Wall Street-pengare än en före detta Harvard-biologiprofessor, följer detta slag med ett gåshonkskratt och gungar i sin läderfodrade stol.

Fauci är här för att utforska en av de potentiella guldkornen som hittats av Human Genome Sciences, ett protein som stimulerar antikroppsproduktion. Men medan han är på besök går Haseltine med på att låta honom ställa databasen – som Haseltine har fått smeknamnet Oracle – vilken fråga som helst som passar honom. Fauci säger att han skulle vilja söka efter den svårfångade CD8-faktorn.

Sedan 1986 har AIDS-forskare vetat att HIV-infekterade människor som trotsar oddsen och inte lider av immunskador spottar ut en mystisk kemisk faktor från en specifik typ av vita blodkroppar som kallas CD8. Hur de än försöker, AIDS-forskare har misslyckats med att isolera denna faktor. Om vi ​​inte kan få ut faktorn ur detta kan vi inte få det, säger Haseltine, när en medarbetare med en bärbar dator börjar söka i Oracle efter alla proteiner som produceras av CD8-celler.

En projektor som är ansluten till den bärbara datorn lyser upp skärmen på en skärm så att alla kan se. The Oracle avslöjar att Human Genome Sciences hittills har hittat 64 olika proteiner som utsöndras av CD8-celler. Vid tidpunkten för Faucis besök hade hela 59 av dessa proteiner aldrig beskrivits i den medicinska litteraturen eller i någon offentlig databas som innehåller genetisk information och proteininformation om människor.

Fauci är utom sig själv. Det är fantastiskt. Det är fantastiskt. Det är hisnande, säger han. Jag är seriös. Där är det. Det här är fantastiskt.

Generernas tempel

I tre dagar såg jag besökande forskare släppa käkarna i golvet när Haseltine och besättningen satte upp liknande shower. Tanken att alla utom Human Genome Sciences panorerar fel flod för genetiskt guld är en historia som Haseltine handlar sakkunnigt. Det är en historia som skildrar företaget som mil före de många bioteknik- och läkemedelsföretag som på samma sätt försöker tjäna pengar på gener. Haseltine, både briljant och fräck, är naturligtvis hjälten, och det finns en hel skara av antihjältar. Berättelsen slutar med att underbara nya droger kommer till marknaden med blixtens hastighet.

Och det är en historia som många investerare köper: hans företags aktier, av vilka han äger mer än tre miljoner aktier (efter att ha tjänat in 56 miljoner dollar i våras), handlades för mellan 35 och 107 dollar det senaste året. Om Haseltine överblåser berättelsen, ja, bara en bokstav skiljer hopp från hype.

Den andra sidan av historien börjar med Human Genome Project, en internationell insats på 3 miljarder dollar som till stor del finansieras av den amerikanska regeringen. 1990 organiserade projektet akademiker runt om i världen för att avkoda hela sekvensen av mänskligt DNA. Bortsett från det projektet blev Human Genome Sciences ett av dussintals bioteknikföretag som växte upp i början av 1990-talet med sina egna maskinparker som arbetade 24/7 för att leta igenom de råa sekvenserna av As, Cs, Ts och Gs - förkortningarna som används för att beteckna de fyra kemiska byggstenarna i en DNA-molekyl för gener. Alla tävlade om att patentera så många gener som möjligt innan uppgifterna skulle offentliggöras.

Kort efter att han var med och grundade Human Genome Sciences 1992 lämnade Haseltine Bostons Dana-Farber Cancer Institute och tjänstgöring vid Harvard University för att bli VD för det nya företaget. Inom några månader efter att han hängt upp sin labbrock, undertecknade han ett landmärkekontrakt på 125 miljoner dollar med SmithKline Beecham (nu GlaxoSmithKline) som gav läkemedelsjätten exklusiva rättigheter att söka i Oracle efter spår av småmolekylära läkemedel - den sortens piller som människor sväljer. Human Genome Sciences behöll dock rätten att utveckla behandlingar baserade på proteiner - större molekyler, som insulin för diabetes eller erytropoetin för anemi, som måste injiceras. Affären blåste tankarna i bioteknikindustrin, som fram till dess lockade investerare baserat på löftet om att få ut ett läkemedel på marknaden, en process som kan ta över ett decennium och bränna hundratals miljoner dollar. Human Genome Sciences visade att genomikföretag kunde få en stadig intäktsström genom att sälja information.

Detta djärva drag satte igång en kaskad av händelser som förändrade vad det innebar att vara ett bioteknikföretag. Incyte Genomics, ett Palo Alto, CA-baserat företag som sekvenserar DNA, började snart sälja tillgång till sina data och förklarade att det inte hade för avsikt att ens göra behandlingar. Millennium Pharmaceuticals i Cambridge, MA och Genset i Paris, Frankrike, skar snart sina egna affärer på flera miljoner dollar för att hjälpa läkemedelsföretag att hitta läkemedel genom att jaga genom populationer efter sjukdomsgener. Därefter växte en hel serie bioteknikföretag upp kring idén att hjälpa företag att ta reda på funktionerna hos gener, eller de olika proteiner som varje gen instruerar kroppen att göra ( ser Proteomics Payoff , ). Om allt vi gjorde var att vara en katalysator för denna förändring, vilket vi redan har gjort, skulle vi bli en framgång, säger Haseltine.

Jämfört med andra biotekniska startups hade Human Genome Sciences en inre fördel som ett resultat av dess ovanliga förhållande till en ideell outfit ledd av J. Craig Venter. Venter lämnade National Institutes of Health eftersom det vägrade att stödja en genväg han hade utvecklat för att sekvensera genomet, och 1992 skrev han på ett avtal om att gå med Haseltine i ett komplicerat affärsföretag. Venter ledde det nya institutet för genomforskning, som sekvenserade DNA, medan Haseltine drev vinstdrivande Human Genome Sciences, som köpte institutets data och marknadsförde dem till läkemedelsföretag.

Men de två herrarnas mål var lika dåligt matchade som deras personligheter. Venter ville publicera data som Haseltine trodde var proprietär. Och snart tänkte Haseltine bättre på att spendera 10 miljoner dollar per år på att köpa data från Venters företag; Human Genome Sciences, bestämde han sig för, kunde skapa sin egen interna sekvenseringsbutik och göra jobbet billigare. 1997 bröt Venter och Haseltine formellt sina affärsband. Än i dag fortsätter männen att engagera sig i vad Haseltines syster Florence, själv tjänsteman vid National Institutes of Health, refererar till som en pissmatch mellan alligatorer.

Medan Venter fortsatte med att grunda Celera - ett företag som i juni 2000, samtidigt som Human Genome Project, slutförde sitt eget utkast till sekvensen - blev Haseltine en uttalad kritiker av dessa enorma sekvenseringsinsatser. Han har faktiskt antagit en åsikt som strider mot mycket av den konventionella visdomen kring Human Genome Project, inklusive den växande konsensus att människor bara kan ha 30 000 till 40 000 gener - inte de 100 000 som de flesta forskare tidigare hade förutspått.

Haseltine, sann till formen, insisterar på att ett allvarligt fall av grupptänkande plågar fältet. Han hävdar fortfarande att människor har minst 100 000 gener och kanske till och med har så många som 120 000. Haseltine vet detta eftersom han hävdar att hans företag redan har 90 000 distinkta gener frusna bort. Varför missade de dessa? frågar Haseltine. Eftersom de bestämde att gener måste ha viss likhet med kända gener. Och majoriteten av generna som Human Genome Sciences har i sina frysar, säger han, har praktiskt taget ingen likhet med något som hittats tidigare.

Human Genome Sciences har inte publicerat bevis för att stödja dessa kontroversiella påståenden, men mängden och mångfalden av snurrande maskiner som kontinuerligt matar in data till Oracle gör det svårt att avfärda Haseltine direkt. Hans företag har ägnat de senaste åtta åren åt att sekvensera gener, intensivt studera proteinerna de kodar för och samtidigt identifiera potentiella läkemedel; andra företag tenderar att ha mycket mer begränsade mål. Så Haseltines verkliga förlossning kommer om han uppfyller sitt löfte att använda databasen för att hitta verkliga, livräddande droger. Hans företag fokuserar på de 10 000 gener som det vet kodar för proteiner som finns på utsidan av celler, så kallade sekretoriska proteiner som inkluderar hormoner, receptorer, immunsystemets budbärare och enzymer.

Hittills har hans företag flyttat fem läkemedel till försök på människor som, om de fungerar, kan påskynda läkningen av sår, göra cancerbehandlingar mindre giftiga, göra det möjligt för människor med hjärtsjukdomar att undvika bypass-operationer, behandla hepatit C och skona patienters lemmar. som annars skulle behöva amputeras. I slutet av året hoppas företaget kunna flytta minst tre nya läkemedel till kliniska prövningar på människor. Och i juli nådde företaget slutet av sitt åtagande att ge GlaxoSmithKline tillgång till Oracle, vilket skapar ännu mer exklusiva möjligheter för sig själv. Vi är som ungar i en godisaffär, säger Haseltine.

Utanför GlaxoSmithKline och Amgen, världens största bioteknikföretag, har ingen annan ännu använt genomik för att ta in ett läkemedel till kliniken, säger Haseltine. Enligt hans bedömning förstår många forskare, både inom industrin och den akademiska världen, helt enkelt inte hur man kan bryta det mänskliga genomet efter droger, och slösar tid på regioner av den genetiska kartan som Haseltine redan har avfärdat som värdelösa. Han säger att han har en djup oro över vad Human Genome Project kommer att innebära för människor. Än så länge är det i bästa fall en blandad välsignelse, säger han. Genen, för mina syften, är en del av en anatomi. Human Genome Sciences kommer att omdefiniera mänsklig anatomi. Vi kommer att ta det till en ny nivå av upplösning.

Skällande hund

För att förstå varför Haseltine har fräckheten att uttala att hans företag ser ljuset medan andra fortsätter att famla i mörkret, betänk att Human Genome Sciences, liksom de flesta unga bioteknikföretag, inte har några produkter på marknaden och därför måste sälja sin vision. Det hjälper också att veta några saker om William Alan Haseltine.

Haseltine och hans tre syskon växte upp på en flottbas i China Lake, Kalifornien, en hemlig stad i Mojaveöknen där deras far och andra forskare designade Sidewinder-missilen och utkastningssätet som används i stridsflygplan. Deras mamma, Jean, som undervisade franska på basen, krävde frekvent sjukhusvistelse för manodepression och en rad allvarliga fysiska åkommor, inklusive svår psoriasis och en närsynthet som stressade hennes ögonglober och fick hennes näthinnor att lossna. Vid sjutiden blev Bill också sjuk i en hjärtsjukdom som kallas perikardit som höll honom borta från skolan i sex månader.

Jag gillade inte att vara sjuk, och jag hatade att min mamma var sjuk, säger han. Jag var livrädd att hon skulle dö av blodförgiftning. Hon hade fruktansvärd psoriasis. Jag skulle faktiskt gå in och se de röda ränderna gå uppför hennes arm. Och jag visste att om de röda ränderna gick för långt skulle hon dö. Och det var en väldigt upprörande sak. Barn kommer sannolikt att känna ansvar. Det var en hopplös känsla. Oroligheten ledde den unge Haseltine till medicinen. Jag ville bli läkare för att bota de här sjukdomarna, säger han.

Efter att ha tagit en BA i fysikalisk kemi vid University of California, Berkeley, 1966, beslutade Haseltine att hans sanna kärlek var forskningsvetenskap, och han gick in på ett doktorandprogram vid Harvard och studerade under Walter Gilbert ( ser Bankrolling the Future ,). Gilbert, som fick Nobelpriset i kemi 1980, minns Bill som en mycket livlig student som alienerade några av de andra studenterna. Haseltine fortsatte med att göra ett postdoktoralt stipendium vid MIT i labbet av David Baltimore, som själv skulle vinna, 1975, Nobelpriset i medicin. Bill var väldigt smart och dominerande, säger Baltimore, som nu är VD för Caltech. Han gjorde ett fantastiskt arbete och han fick inte många nära vänner. Bill är ute efter att göra så mycket han kan i världen, och på vissa sätt är det bra för världen, men det gör honom inte till en älskad figur.

Haseltine gick vidare till Dana-Farber, som är knuten till Harvard Medical School, och steg genom de akademiska graderna för att bli professor. Han samlade på sig en summa som också inkluderar att starta flera biotekniker, fostra två barn, bli en stor AIDS-forskare som hobnobbade med sådana som Liz Taylor, skilja sig och gifta sig med Gale Hayman, medgrundare av Giorgio i Beverly Hills, Kalifornien, inspiration för Judith Krantz's Scruples och författare själv till How Do I Look? Den kompletta guiden till inre och yttre skönhet: från kosmetika till självförtroende. Längs vägen imponerade Haseltine på kollegor med sitt polymatiska, kapabla sinne och irriterade dem samtidigt med vad kritiker som Leroy Hood ( ser Under biologins huva , TR september 2001 ), en ledande figur inom det biologiska forskarsamhället, kallar hans arrogans och oändliga själviskhet. Som Hood, som nyligen grundade Institute for Systems Biology i Seattle, uttrycker det, väcker Bill lika mycket fiendskap som beundran.

När jag besökte, erbjöd Haseltines kontor på Human Genome Sciences en annan ledtråd till varför han gnuggar så många vetenskapsmän på fel sätt. Ett bord inramat av en lång vägg av fönster som tittar in i Maryland-skogen hade små plastbelagda trådstativ som visade några dussin vetenskapliga tidskrifter, böcker och populära tidskrifter. Samlingen var, i sitt intellektuella svep, fascinerande. Men trots all gravitas var displayen uppenbarligen till för att visa – vem sätter det de läser på små läktare? – och var tänkt att blända besökaren. Haseltines ord syftar på liknande sätt ofta till att blända, vilket är motsatsen till många forskares uppfattning att data borde tala för sig själva.

När jag sitter på hans kontor frågar jag Haseltine om hans legion av kritiker, och han ler. Hunden skäller och husvagnen passerar, säger han på franska. Sedan, på engelska, tillägger han, Who gives a gooddamn what people think? Gör det bra och låt dem säga vad de vill.

Det finns substans bakom Haseltines bravader, vilket är uppenbart för alla som ser en demonstration av Oracle-något som, anmärkningsvärt nog, få ledare för genomikrevolutionen har gjort. De har en väldigt arrogant, självcentrerad syn, vilket är att de är världen, de är hjältarna, de är de vita riddarna, säger Haseltine. Jag tror inte att folk har någon aning om kraften i vad det är vi gör, eftersom det är två eller tre steg bortom vad de kan föreställa sig.

Bakväggen i företagets konferensrum förklarar en annan anledning till att relativt få av världens forskare har haft tillgång till Oracle. Väggen är belamrad med dussintals bronserade versioner av officiella dokument från U.S. Patent and Trademark Office. Faktum är att i juli i år hade Human Genome Sciences 179 genbaserade patent och hade lämnat in patentansökningar på minst 7 500 andra nyupptäckta gener som de har förklarat medicinsk nytta för. Alla som vill använda företagets databas måste gå med på att ge upp alla medicinska hjälpmedel som upptäckts. Så forskare håller sig borta.

Svaret

En morgon observerar jag ett möte med forskare från ett bioteknikföretag som kan bilda ett joint venture med Human Genome Sciences. Haseltine tar med dem på en Oracle-turné. Vi har fler svar än vad man har frågor, säger han inledningsvis.

Hur mycket tjafs som Bill Haseltine pumpar ut, hur stridslysten och rivig och självtjänande han än är, hans företags databas talar för sig själv. Haseltine börjar bläddra igenom de ändlösa DNA-proverna i Oracle. Han kan titta på en viss gen och se hur den uttrycks i ett sex veckor gammalt embryo jämfört med, säg, ett embryo som är nio veckor gammalt. På samma sätt kan han jämföra generna som uttrycks i en fosternjure med generna från en vuxen, en frisk äggstock med en full av cancer. Han väljer slumpmässigt en gen, hoppar till en offentlig databas som drivs av National Institutes of Health och hittar en liknande gen som finns i maskar. Ytterligare ett klick på datorn visar att proteinet utsöndras. Human Genome Sciences har gjort 69 olika biologiska tester med proteinet, och tittat på hur det relaterar till allt från myeloid leukemi till immunsystemceller. Ett diagram visar till och med den biologiska vägen inom vilken proteinet verkar. Vi har redan patenterat det, säger Haseltine.

Haseltine bestämmer sig för att titta på nivåerna av proteinet i en vuxen njure. Hans företag har hittat 583 gener som uttrycks i njurar, varav hela 363 inte har beskrivits i offentliga databaser. Av dessa kodar 52 för utsöndrade proteiner och 27 av dem har Human Genome Sciences ansökt om patent på. Haseltine bestämmer sig för att svänga Oracle i en annan riktning och leta efter den vanligaste genen i detta njurprov. Det är septin. Vem vet vad septin är? han frågar. Inte jag. Vi håller på att ta reda på det. Septin visar sig vara inblandat i blodpropp.

Vad betyder allt detta för upptäckten av nya läkemedel? Det är uppenbart att Human Genome Sciences har byggt en ny jazzig typ av mikroskop som, som Haseltine säger, erbjuder en syn på mänsklig anatomi som vi aldrig har haft tidigare. Vad som är mycket mindre tydligt är när denna kunskap kommer att hjälpa människor att leva längre och hälsosammare liv.
Francis Collins, forskaren som leder Human Genome Project för National Institutes of Health, säger att forskare måste sträva efter att inte överdriva löftet om genomik. Jag tvivlar inte på att mycket av medicinen om 50 år kommer att se helt annorlunda ut, och mycket av det kommer att bero på genomik, säger han. Det är en revolution till skillnad från nästan alla andra som har hänt sedan upptäckten av antibiotika. Men vi måste vara ärliga mot pressen och allmänheten och oss själva att tidslinjen är längre än vi önskar.

Haseltine däremot hör hjulen på en husvagn svänga och det svaga ljudet av hundar som skäller i fjärran.

Dölj