Kirurger slår rekord med organtransplantationer från gris till primat

Med ekonomiskt stöd från en bioteknikchef vars dotter kan behöva en lungtransplantation, har amerikanska forskare slagit sönder rekord i xenotransplantation eller organtransplantationer mellan arter.

Forskarna säger att de har hållit ett grishjärta vid liv i en babian i 945 dagar och rapporterade också det längsta njurbytet någonsin mellan dessa arter, varar 136 dagar. I experimenten användes organ från grisar humaniserade med tillägg av så många som fem mänskliga gener, en strategi utformad för att stoppa organavstötning.

De genetiskt modifierade grisarna produceras i Blacksburg, Virginia, av Revivicor, en division av bioteknikföretaget United Therapeutics. Det företagets grundare och co-VD, Martine Rothblatt, är en känd framtidsforskare som för fyra år sedan började spendera miljoner för att förse forskare med grisorgan och som snabbt har blivit den största kommersiella stödjaren för forskning om xenotransplantation.

Rothblatt säger att hennes mål är att skapa ett obegränsat utbud av transplanterbara organ och att genomföra den första framgångsrika lungtransplantationen från gris till människa inom några år. En av hennes döttrar har ett vanligtvis dödligt lungtillstånd som kallas pulmonell arteriell hypertoni. Förutom genetiskt modifierade grisar bedriver hennes företag forskning om vävnadskonstruerade lungor och kryokonservering av organ. Vi förvandlar xenotransplantation från vad som såg ut som ett slags problem på Apollonivå till bara en ingenjörsuppgift, säger hon.

Mer: Nästa stora GMO-debatt

Vissa forskare håller med Rothblatt om att de senaste resultaten betyder att transplantationer från gris till människa är rimliga. Jag tror att det är möjligt; det bör övervägas, säger Leo Bühler, en schweizisk transplantationskirurg i Genève. Han sa att han skulle transplantera ett genetiskt modifierat grisorgan till en patient i dag, om patientens situation var tillräckligt desperat.

Och det finns desperata fall. Faktum är att tusentals människor dör varje år medan de väntar på transplantationslistor. Donerade mänskliga organ är få, och många som blir tillgängliga slutar inte med att hjälpa någon. Det beror på att ett hjärta eller en njure bara varar i några timmar packat i is, så organ kan inte nå någon annan än de närmaste patienterna.

Vi vill få orglar att lossna från löpande band, ett dussin per dag, säger Rothblatt. År 2011 betalade hennes företag cirka 8 miljoner dollar för att ta över Revivicor, och hon har skisserat planer för en anläggning som kan föda upp 1 000 grisar om året, komplett med en kirurgisk teater och en helikopterplatta så att organ kan skjutas dit de behövs.

Problemet med xenotransplantation är att djurens organ sätter igång ett våldsamt immunsvar. Även kraftfulla läkemedel för att blockera immunattacken kan inte helt stoppa den. I ett berömt fall från 1984 fick en nyfödd i Kalifornien känd som Baby Fae ett babianhjärta. Men det varade bara tre veckor innan det misslyckades. Människokroppen reagerar ännu starkare på grisvävnad, eftersom grisar är genetiskt mer avlägsna. Alla mänskliga tester av grisorgan har slutat snabbt och illa. En kvinna i Los Angeles som fick en grislever 1992 dog inom 34 timmar. Förra gången en läkare transplanterade ett grishjärta i en person, i Indien 1996, greps han för mord.

Forskare fortsätter att arbeta med grisar eftersom de är klara och organen hos unga grisar har ungefär rätt storlek. För att övervinna avstötningsproblemet började forskare försöka genetiskt modifiera djuren. Ett stort steg kom 2003 när David Ayares, en av grundarna av Revivicor, skapade grisar vars organ saknade en sockermolekyl som normalt kantar deras blodkärl. Den molekylen var den stora boven bakom det som kallas hyperakut avstötning, som nästan omedelbart hade förstört transplanterade grisorgan.

Att ta bort sockermolekylen hjälpte. Men det räckte inte. Tester på apor visade att andra former av organavstötning fortfarande skadade grisvävnaden, om än långsammare. För att bekämpa dessa effekter har Ayares team gjort grisar med fler och fler mänskliga gener. Till exempel producerar en gen som har lagts till den mänskliga versionen av trombomodulin, en molekyl som förhindrar koagulering i blodkärlen. Även om grisar har sin egen version av trombomodulin, har det fel form och fungerar inte korrekt med mänskligt blod.

Vi lägger till de mänskliga generna till grisen så att du har organet som undertrycker immunsvaret, snarare än att behöva ge en enorm dos av immundämpande medel, säger Ayares. Till nästa år kommer några av grisarna att ha så många som åtta tillagda mänskliga gener. Dessa genetiska förändringar gör deras organ mer kompatibla med en människokropp, men djuren ser fortfarande ut och fungerar som vanliga grisar.

Att genmanipulera grisarna är inte lätt. Det är utmanande att infoga mänskliga gener och svårt att få dem att fungera korrekt. Man försöker lägga alla sina gener i ett paket så att de hamnar på ett ställe i arvsmassan, säger Bruno Reichart, professor vid universitetet i München, som leder ett tyskt konsortium som utvecklar transgena grisar. Det är väldigt krångligt. Att skapa en bra gris är verkligen som att vinna på lotto.

I USA har ledande transplantationskirurger träffat Revivicor med några månaders mellanrum för att planera vilka gener de skulle vilja se läggas till härnäst. Sedan förra året har en del av gentekniken utförts i samarbete med Synthetic Genomics, ett företag i Kalifornien som startats av DNA-sekvenseringsentreprenören J. Craig Venter. Rothblatt investerade 50 miljoner dollar i Venters företag 2014, och man har börjat designa och bygga genetiska tillägg och infoga dem i grisceller. Det överlåts åt Revivicor att producera smågrisar från dessa konstruerade celler med hjälp av kloning.

Vissa personer som är involverade i projektet är mer försiktiga än Rothblatt om hur snabbt det kan lyckas. Varje gång du lindrar en avvisningsfråga kommer en annan in bakom. Man skalar tillbaka ett lager och det finns ett annat lager under, säger Sean Stevens, som driver det syntetiska biologiprogrammet för däggdjur för Synthetic Genomics. Ingen är så naiv att tänka, 'Åh, vi känner till alla gener – låt oss lägga in dem och vi är klara.' Det är en iterativ process, och ingen som jag känner kan säga om vi kommer att göra två, eller fem, eller 100 iterationer.

Ändå krediterar kirurger de genetiskt förbättrade grisarna med några framgångar på senare tid. Muhammad Mohiuddin, en transplantationskirurg och forskare vid National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, säger att ett hjärta från en av Revivicors grisar varade i två och ett halvt år i en babian. Denna milstolpe, som nåddes förra månaden, överträffade ett tidigare rekord på 179 dagar, uppnått av Massachusetts General Hospital. Även denna sommar sa transplantationsexperter vid University of Pittsburgh att de hade hållit en babian vid liv med en av Revivicors grisnjurar i mer än fyra månader. Det satte rekord för den längsta livsuppehållande xenotransplantationen mellan en gris och en primat.

Hjärttransplantationerna var inte livsuppehållande utan heterotopiska - grisens hjärta var fäst vid babianens cirkulationssystem och kunde slå, men det behövde inte göra arbetet med att pumpa blod, eftersom babianens eget hjärta förblev på plats. Mohiuddin säger att grishjärtat gav ut först när han bestämde sig för att sluta ge babianen de nya immunblockerande drogerna han hade använt. Vi tror att det kunde ha pågått i evighet, säger han. Jag skulle säga att 60 procent av förbättringen berodde på organet och 40 procent på bättre droger.

Reichart kallar överlevnaden av dessa grishjärtan ett stort genombrott. Han säger: Det ger oss alla hopp om att hjärtxenotransplantation fungerar. Dessa hjärtan förblev normala - det är fantastiskt. Han tror dock inte att någon borde förutsäga när en transplantation till människor kan inträffa. Det beror på att kirurger fortfarande måste ersätta en babians hjärta med ett från dessa grisar och visa att det håller djuret vid liv. Det skulle inte vara seriöst att ge en tidslinje för användning på människor, säger han.

Mohiuddin säger att han snart kommer att börja försöka ersätta babianhjärtan helt. De organ han använde tidigare hade tre genetiska förändringar, men de nästa kommer att ha sju. Om de överlever kan vi överväga kliniska prövningar, säger han. De första mänskliga mottagarna skulle förväntas vara speciella fall, som någon som behöver ett organ som en bro tills en mänsklig donator blir tillgänglig.

Lungtransplantationer kommer att bli svårare, eftersom lungorna är genomträngda av blodkärl och kraftigt exponerade för immunsystemet. Än så länge varar transplantationer bara några dagar, säger Rothblatt. Hon har finansierat forskning vid University of Maryland, där grislungor perfunderas med mänskligt blod i laboratoriet som ett sätt att mäta immunsvaret. Hon vill ha genetiskt modifierade lungor av personliga skäl, på grund av personlig sorg, säger Reichart. Jag tycker att det är jättebra, men lungorna är väldigt svåra.

Transplantationskirurger säger att ett av de största hindren de möter är den enorma kostnaden för att utföra xenotransplantationsexperiment. En enda transplantationsoperation kostar 100 000 dollar och involverar åtta personer. Sedan finns det kostnaden för att behålla primaterna, byråkratin för djurförordningar och begränsade statliga bidrag. Det är där Rothblatts personliga intresse och hennes förmögenhet har gjort skillnad, säger de. Det är hon som har föryngrat fältet, säger Mohiuddin. Hon har pengarna och en personlig anknytning. Hon vill få det gjort snabbt.

Dölj