211service.com
Kan RNA aktivera gener?
Den här veckan har mer än 700 forskare strömmat till skidorten Keystone, Colorado, i fem dagar. Men det är inte snön som fört dem samman. Snarare är det något som de tycker är mycket mer spännande: RNA – en liten kusin till DNA som kan vara nyckeln till att utveckla genetiska terapier för ett stort antal sjukdomar, inklusive cancer, neurologiska och luftvägssjukdomar och HIV.
Professor i farmakologi David Corey, doktorand Rosalyn Ram och biträdande professor i farmakologi Bethany Janowski har aktiverat vissa gener i odlade celler med hjälp av RNA-strängar. RNA:t stör blandningen av proteiner som omger kromosomalt DNA – proteiner som styr om gener slås på eller av. Den nya tekniken kan leda till terapier för tillstånd där att knuffa en gen vaken skulle hjälpa till att lindra sjukdomen.
För nästan åtta år sedan upptäckte forskarna Craig Mello, från University of Massachusetts Medical School, och Andrew Fire, från Stanford Universitys School of Medicine, att RNA spelar en avgörande roll för att reglera genuttryck: förmågan att stänga av gener. De vann ett Nobelpris för sitt arbete 2006 med att identifiera mekanismen för en process som kallas RNA-interferens, eller RNAi. De fann att RNA blockerar en gen från att leverera sitt budskap till proteiner, vilket i huvudsak stänger av den genen. Sedan dess har forskare runt om i världen sprungit med idén och hittat sätt för RNAi att stänga av en mängd olika gener – särskilt de som orsakar sjukdomar. Det är RNA:s roll i att stänga av gener som dominerar samtalen på veckans konferens, med titeln RNAi for Target Validation and as a Therapeutic.
Det är dock inte mycket känt om RNA:s roll, om någon, för att omvandla gener på . Det är ett fenomen som forskare Bethany Janowski och David Corey snubblade över för ett par år sedan, nästan av en slump. Deras studie, publicerad i Natur Kemisk biologi , ger bevis på RNA:s genetiska vid switch, och de har presenterat sina resultat vid veckans konferens.
År 2005 studerade Janowski och Corey, båda vid University of Texas Southwestern Medical Center, effekterna av RNA för att stänga av vissa gener relaterade till bröstcancer. Specifikt fann de att injicering av RNA-strängar i kulturer av mänskliga bröstcancerceller med höga nivåer av progesteronreceptorer hämmade genen som kontrollerade för den receptorn. (Det har visat sig att olika nivåer av hormonet progesteron påverkar tillväxten av cancerceller.) Som ett resultat observerade teamet en minskad nivå av progesteronproduktion.
Efter en närmare titt fann Janowski och Corey också att ett litet antal RNA-strängar hade motsatt effekt, vilket orsakade en liten ökning av genaktiveringen - en effekt de inte förväntade sig. Under ytterligare undersökningar isolerade de de aktiverande RNA-strängarna och injicerade dem sedan i en kultur av cancerceller med låga nivåer av progesteronreceptorer. Resultatet: RNA ökade faktiskt genuttrycket för dessa receptorer, vilket stimulerade genen att producera mer progesteron.
Det går verkligen emot dogmen där ute, säger Janowski, biträdande professor i farmakologi och huvudförfattare till studien. Tanken att RNA kan vara en viktig regulator är något som folk måste vänja sig vid. Men på ett biologiskt plan är det helt vettigt. Om RNA kan tysta bör det kunna slås på.
Förmågan att slå på och av gener kan ha stora konsekvenser för behandlingen av sjukdomar. Till exempel kan utvecklingen av cancer delvis bero på mutationer i gener som styr celltillväxt. Kroppen innehåller gener som är naturliga tumörsuppressorer. Mutationer som tystar dessa gener kan resultera i okontrollerad cancertillväxt. Janowski och Corey tror att att hitta ett sätt att slå på dessa gener igen kan hejda tillväxten av tumörceller.
Men de säger att det inte är klart exakt hur RNA:s genetiska på switch fungerar. I sina experiment injicerade forskarna RNA direkt i cancerceller, där det interagerade med specifika gener för att slå på dem. Janowski säger att detta kan vara en mer direkt metod jämfört med konventionella RNAi-tekniker, där forskare injicerar RNA-strängar utanför en cell för att blockera budbärar-RNA – en mellanliggande molekyl som levererar genetisk information ut ur en cell till omgivande proteiner som agerar efter en gens instruktioner.
Det är lättare att stänga av något genom att agera som en vägspärr så att transkriptionsmaskineriet inte kan ta sig förbi det, säger Janowski. Men att aktivera det är svårare att göra.
Gordon Carmichael , professor i genetik och utvecklingsbiologi vid University of Connecticut Health Center, studerar RNA:s roll för att reglera sjukdomar. Även om Carmichael inte deltog i konferensen, är han bekant med lagets arbete och säger att forskningen är intressant, även om den är förbryllande. Frågan uppstår om de observerade effekterna är generella och i så fall hur generella? han säger. Det verkar finnas få gener som kan regleras på detta sätt.
I framtida studier planerar Janowski och Corey att utforska den exakta mekanismen för RNA:s genetiska aktiverande potential. De kommer också att utforska RNA:s effekt för att aktivera en mängd olika gener, inklusive tumörsuppressorgener, och de hoppas så småningom kunna experimentera på djurmodeller. Janowski erkänner dock att lagets arbete och dess slutsatser är preliminära.
Philip Sharp , MIT-professor och Nobelprisvinnande cancerforskare, ger råd om ett avvaktande tillvägagångssätt. Talar från RNAi konferens i Colorado säger Sharp att det kan ta ett tag innan RNA:s genetiska påslagningsknapp är lika vetenskapligt bekräftad som dess avstängningsknapp. Det kommer att behövas mycket ytterligare arbete innan man kan bedöma vikten av detta fynd, säger han.
Teamet från University of Texas är samtidigt optimistiskt. Allt nytt kommer att vara ett test av tiden, säger Janowski. Människor är ganska öppna för nya idéer, men eftersom det här har varit så förankrat kommer det att ta ett tag för folk att få grepp om detta.