Kan Pfizer leverera?

Bry dig inte om att nämna den genomiska revolutionen dessa dagar i salarna på Pfizers vidsträckta forsknings- och utvecklingsanläggning i Groton, CT. Ja, kommer företagets forskare att erkänna, de senaste teknikerna inom genomik och proteomik är intressanta och ibland användbara; förvänta dig bara inte att de ska revolutionera läkemedelsupptäckten när som helst snart. Och som Pfizers FoU-chefer är lika bråttom att påpeka, är de nya teknologierna dyra - mycket dyra.

Otåligheten hos Pfizers forskare med hypen kring genomik är inte förvånande. Efter ett decennium av löften och miljontals dollar av investeringar i kraftfulla nya genomiska verktyg, har läkemedelsföretagen fastnat i sin mest långvariga och smärtsamma torrperiod på flera år. Trots skyhöga FoU-utgifter, som nådde 32 miljarder dollar 2002, har den amerikanska industrins produktion av nya läkemedel gått nedåt sedan 1996. 2002 godkände US Food and Drug Administration endast 17 nya molekylära enheter - myndighetens jargong för läkemedel baserade på en ny aktiv ingrediens - det lägsta antalet sedan 1983, då amerikanska läkemedelsföretag endast spenderade cirka 3 miljarder dollar på forskning och utveckling. (Till slutet av oktober 2003 hade FDA godkänt 18 nya molekylära enheter.) Det finns ett forskningsproduktivitetsproblem, ingen tvekan om det, och det blir värre, säger biolog Anthony Sinskey, meddirektör för MIT:s program för läkemedelsindustrin.

Den här historien var en del av vårt februarinummer 2004

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Toxicitetsprogramvara

Pfizers FoU-huvudkontor i New London, CT, ligger tvärs över Themsen från sin forskningsanläggning Groton, med utsikt över en stor mynning som rinner ut i Long Island Sound. Men den idylliska scenen med segelbåtar utanför hans kontorsfönster gör inte mycket för att mildra intensiteten hos Stephen Williams, Pfizers verkställande direktör för klinisk teknologi. Williams jobb är trots allt att oroa sig för misslyckanden - särskilt mycket dyra sådana.

Även om misslyckande är ett faktum för läkemedelstillverkare, är tidpunkten för sådana misslyckanden nyckeln. Om en förening visar sig vara ineffektiv eller möjligen giftig medan den fortfarande är i labbet, är det ingen stor sak. Men om en förening överlever tidiga laboratorietester bara för att misslyckas år senare under storskaliga och dyra mänskliga tester, kan den orsaka förluster på tiotals miljoner, eller till och med hundratals miljoner dollar, för att inte tala om den tid som kunde ha slösats bort. ägnat åt att utveckla andra läkemedel. Mindre än 20 procent av föreningarna som påbörjar humana kliniska tester överlever till slutet, och, säger Williams, är överlevnaden för riktigt nya läkemedel sämre. De fruktansvärt dyra misslyckanden, tillägger han, är de som inträffar i fas III-studier, den sista uppsättningen av mänskliga kliniska tester som ofta involverar tusentals patienter i studier som kan pågå i flera år.

Ett lovande sätt att undvika dessa misslyckanden är mer exakta tester som i ett tidigt skede upptäcker subtila biologiska förändringar som pågår hos en patient som återspeglar om ett läkemedel är framgångsrikt, misslyckas eller kanske visar sig vara giftigt. Sådana biomarkörer kan hjälpa forskare att bevisa att ett läkemedel fungerar. Men de kan också fungera som ett billigt, enkelt och mer effektivt sätt att sålla bort läkemedelskandidater. Bara genom att tidigt och billigt identifiera misslyckandena får du [produktivitets]problemet att försvinna, hävdar Williams.

Tidig upptäckt av levertoxicitet är en akut utmaning. Enligt Williams har Pfizer slösat bort cirka 2 miljarder dollar under det senaste decenniet på droger som misslyckades i avancerade tester på människor - eller, i några få fall, tvingades bort från marknaden - på grund av levertoxicitetsproblem. Tänk på antibiotikumet Trovan, en behandling för svåra infektioner. Pfizer lanserade läkemedlet i början av 1998 under stor fanfar och med förutsägelser om att det skulle bli företagets nästa storsäljare. Senare samma år kom nyheten som alla läkemedelstillverkare fruktar: medicinen orsakade tydligen potentiellt dödlig leverskada hos vissa patienter. 1999 begränsade FDA kraftigt användningen av det en gång lovande läkemedlet.

En möjlig metod för att undvika en upprepning av denna mardröm är att använda avancerad programvara för att upptäcka annars osynliga biomarkörer. Pfizer-matematiker har utvecklat algoritmer för att analysera subtila tecken på levertoxicitet som missas i konventionell analys av blodprover som utförts under kliniska prövningar. Normalt skulle granskningar av sådana test endast flagga högt förhöjda nivåer av en viss faktor. Mindre förändringar ignoreras så länge de faller inom det normala intervallet. Men de nya algoritmerna letar efter vissa mönster inom dessa mindre förändringar. Preliminära tester på ett litet antal misslyckade droger visade att sådana mönster faktiskt existerade, säger Williams. För att validera resultaten planerar forskarna nu att gå tillbaka över företagets stora databas med blodtester, som täcker år av kliniska prövningar och miljontals patienter, för att se om de ytterligare kan peka ut mönster som är korrelerade med toxicitet.

Detta projekt kommer att bli komplext och kostsamt, men om Pfizer kunde spara en betydande del av de 2 miljarder dollar som de spenderade på leverskadande läkemedel, skulle det ungefär representera de årliga intäkterna för en ny storsäljande produkt. Och för patienterna kan det innebära att man undviker lidandena för en annan Trovan.

Bättre biomarkörer kan också hjälpa till att hitta läkemedel för kroniska, progressiva sjukdomar som Parkinsons, där symtom kan ta år att utveckla, och för humörstörningar som depression, vars symtom är svåra att kvantifiera. Eftersom det är svårt att mäta effektiviteten av läkemedel för dessa sjukdomar, är läkemedelstillverkare ofta ovilliga att ens försöka utveckla dem. Om du inte har ett bra sätt att mäta [framstegen] av en sjukdom, är det nästan omöjligt att utveckla ett läkemedel för det, säger Williams.

En okonventionell men enkel biomarkör som kan hjälpa är ljudet av en patients röst. Pfizer-forskare försöker utnyttja nya vetenskapliga rön om att mätbara förändringar i en persons röst kan förutsäga hans eller hennes sömnighet; de hoppas kunna utvidga denna upptäckt till att korrelera förändringar i rösten till humörsvängningar hos patienter med depression eller till hjärnskador orsakade av neurodegenerativa sjukdomar. Pfizers preliminära studier visar att en patients humör faktiskt kan mätas av förändringar i hans eller hennes röst. På samma sätt har företaget uppmuntrande resultat som tyder på att forskare kan mäta röstförändringar hos Parkinsonspatienter. Det är ganska uppenbart att det finns förändringar, säger Williams. Du kan höra dem. Men vi visade att vi kunde mäta förändringar innan de blev hörbara.

Tillgången på sådana billiga sätt att mäta om en förening har någon effekt på en sjukdom kan vara en välsignelse för forskare som testar läkemedel för sådana progressiva tillstånd som Parkinsons och Alzheimers. Istället för att vänta, säg, fem till tio år när symtomen ökar eller avtar, kan forskare snabbt och enkelt avgöra om ett läkemedel fungerar. Det skulle inte bara göra det möjligt för dem att testa ett större antal olika föreningar, det skulle, säger Williams, uppmuntra mycket mer forskning om sjukdomar som länge har handikappat av svårigheter att mäta dem.

Automatisera Eureka

Det mest uppenbara sättet att förbättra chanserna för att en förening ska överleva läkemedelsutvecklingsprocessen är att börja med rätt molekyl i första hand. Traditionellt sett har detta inneburit en blandning av gammaldags intuition, stor kunskap om olika föreningar och massor av kemisk uppfinningsrikedom.

Ta Pfizers miljarddollar artritläkemedel Celebrex. I början av 1990-talet var John Talley en medicinsk kemist vid G. D. Searle, läkemedelsenheten i Monsanto, när universitetsforskare upptäckte genen som gör att ett enzym tros vara inblandat i att orsaka inflammation. (Pharmacia slogs samman med Monsanto 2000; i sin tur köpte Pfizer Pharmacia i början av förra året.) Enzymet kallades cox-2, och upptäckten satte fart på ett branschomfattande lopp för att producera ett läkemedel mot artrit som skulle hämma det. Det är vid denna tidpunkt när han reciterar berättelsen som Talley blir animerad; det är när kemin verkligen börjar.

Vid en vetenskaplig konferens hörde en Searle-kollega till Talley om en förening som DuPont-forskare hade syntetiserat som verkade ha antiinflammatoriska egenskaper. Av olika anledningar var det uppenbarligen inte rätt förening att göra till ett läkemedel mot artrit, men Talley insåg att det kunde vara en utgångspunkt och ge viktiga ledtrådar till kemin hos ett läkemedel som kan fungera som en cox-2-hämmare. Talley och hans medarbetare började kemiskt riva sönder DuPont-molekylen för att ta reda på vad som gav den dess biologiska aktivitet. Beväpnade med den insikten började Searle-kemisterna systematiskt designa en ny molekyl som både skulle vara effektiv för att blockera cox-2 och ha de egenskaper som krävs av vilket läkemedel som helst, såsom brist på toxicitet. Efter mer än ett och ett halvt år av testning, omdesign och justering av mer än 2 500 föreningar, tog Talley och hans medarbetare äntligen fram en lämplig molekyl. Eureka-ögonblicket kommer när du har gjort föreningen, säger Talley, som nu är vice vd för läkemedelsupptäckt vid Microbia, en Cambridge, MA-baserad bioteknikstartup. Om du inte kan göra rätt förening, säger han, är den biologiska kunskapen bara en cool idé.

Talleys tro på kemi som grunden för läkemedelsupptäckten delas brett av Pfizers forskare och FoU-chefer. Genomik och andra biologiska verktyg kan ge nya sjukdomsmål, men det svåra och dyra jobbet är fortfarande att komma fram till rätt förening. Genomics är inte industrins räddare. Renässansen är i kemi, säger Rod MacKenzie, Pfizers vicepresident för upptäcktsforskning i Ann Arbor, MI.

Pfizer överväger sitt enorma bibliotek av föreningar, inrymt i ett stort fönsterlöst rum vid dess Groton forskningslabb, det Sixtinska kapellet från den renässansen. Som vilket bibliotek som helst, berättar det här om en kollektiv historia - med många misslyckanden, några spektakulära framgångar och oftast bortglömda ansträngningar som aldrig gjorde något stort intryck på något sätt. I det här biblioteket berättas berättelserna i små glasflaskor, var och en prydligt märkta med en streckkod som beskriver egenskaperna hos föreningen inuti och hur den tillverkades. Pfizers kemister runt om i världen kan begära en kemikalie, och en robotbibliotekarie springer nerför gången, hämtar flaskan och lägger den prydligt på en bricka, där den väntar på att bli fraktad.

Pfizer spenderar 500 miljoner dollar under de kommande fem åren för att uppgradera och utöka denna samling av miljontals drogliknande kemikalier. Biblioteket kommer inte bara att ge Pfizers kemister idéer och lektioner om vad som fungerar och vad som inte gör det, utan det kommer att tillhandahålla fröet till ett högautomatiserat, ultrasnabbt nytt system för att upptäcka droger. I huvudsak kommer systemet att utföra många av samma uppgifter - att kemiskt designa, testa och förfina en molekyl - som Talley och hans medarbetare hanterade när de uppfann Celebrex. Men istället för att förlita sig på instinkt och intuition, kommer läkemedelsupptäckarmaskinerna att förlita sig på automatisering och brutal datorkraft för att snabbt utföra och tolka ett stort antal experiment.

Medan automatisering har blivit rutin i farmaceutiska laboratorier, säger MacKenzie att högkapacitetsinstrument har varit begränsade i vilka typer av kemiska reaktioner de kan utföra. Det, säger han, har förändrats nyligen, och automatiserade maskiner kan nu producera många fler av de typer av föreningar som intresserar läkemedelsutvecklare. Släng in förbättringar i den snabba screeningen av föreningar för biologisk aktivitet och toxicitet, såväl som förbättrade beräkningsdesignverktyg, och ett automatiserat system kan snart ta över mycket av läkemedelsupptäcktsprocessen, säger MacKenzie.

Så här kan det fungera. En molekyl plockas ut ur företagets bibliotek. Det automatiserade systemet screenar det mot flera sjukdomsmål och testar det för sådana saker som toxicitet. Resultaten matas tillbaka till en beräkningsdesign- och syntesprocess, som justerar molekylens struktur. Cykeln upprepas, kontinuerligt optimerar föreningarna baserat på resultaten av screeningen och testningen. Delar av ett sådant system finns redan på plats, säger MacKenzie, och i år kommer Pfizer-forskare att börja länka ihop dem till en teknologi med sluten slinga. Det är den gamla traditionella processen för att göra läkemedelsupptäckt, men det har gjort det möjligt i en parallell värld att gå otroligt snabbt, säger MacKenzie. Det är nu redo att ändra paradigmet för läkemedelsupptäckt.

Genomiskt guld

Ingen är säker på exakt vad som ligger bakom läkemedelsindustrins produktivitetsnedgång, och få är redo att riskera en gissning om när den kommer att ta slut. Men Kenneth Kaitin, chef för Tufts Universitys Center for the Study of Drug Development, pekar på flera troliga orsaker, inklusive ledningsdistraktioner som orsakats av ett utslag av industrisammanslagningar och förvärv och en skärpning av FDA:s regelverk som har gjort det svårare att få ett läkemedel att marknadsföra. Det finns också en misstanke, säger Kaitin, att läkemedelsindustrin spenderade för mycket för tidigt på ny bioteknik, som genomik och proteomik. Det ledde till ökade kostnader utan en ökning av produktiviteten, hävdar Kaitin. Ändå, tillägger han, finns det ingen återvändo. Tekniken försvinner inte. Du måste hitta sätt att effektivt använda det.

Det verkar faktiskt säkert att varje påfyllning av industrins FoU-pipeline kommer att vara knuten till läkemedelsföretagens lärande att bättre dra nytta av dessa nya biologiska teknologier, som har gett forskare ett aldrig tidigare skådat fönster till sjukdomsmekanismer och hur kroppen fungerar. Men som Pfizer och andra har lärt sig under de senaste åren är det en tuff utmaning att förvandla denna mängd information till faktiska piller. Och framtida framgång kommer sannolikt att bero, åtminstone delvis, på hur väl företag kan använda framväxande verktyg som biomarkörer och automatiserade läkemedelsupptäcktssystem för att förstå de allt mer komplexa biologiska data. Utmaningen, som Williams uttrycker det, är att hitta effektiva sätt att sortera guldet från ledningen.

Även om det är en branschomfattande utmaning att öka produktiviteten för att upptäcka läkemedel, är det svårt att överskatta vikten av Pfizer för att få det rätt. Till denna gigantiska organisations förfogande finns en årlig FoU-budget på 7 miljarder dollar och en exploderande cache av ny kunskap om mänsklig genetik och biologi. Pfizers försök att omvandla dessa resurser till ett effektivt flöde av nya och innovativa läkemedel under de närmaste åren är ett experiment väl värt att titta på. Ingen kan vara säker på prognosen. Men resultaten kommer säkert att påverka hälsan för oss alla.

Dölj