Jakten på dolda tecken på medvetande hos onåbara patienter

Experter kanske inte är överens om vad medvetande är eller inte är. Men det har inte hindrat Marcello Massimini från att titta in i sinnena på personer med djupa hjärnskador för att avgöra om någon fortfarande är inne – och hur man ska gå vidare med behandlingen.

Russ Juskalian

förbi

• Russ Juskalian arkivsida

25 augusti 2021

Vid första anblicken finns det inget anmärkningsvärt med det oinspirerade, låga sjukhuset på västra sidan av Milano, kärleksfullt känt som Gnocchi. Men två våningar upp, på en isolerad flygel av Don Carlo Gnocchi IRCCS S. Maria Nascente Center , en icke-kommunikativ man med en allvarlig hjärnskada är ansluten till en teknologisvit som forskare här tror kan tala om för dem om han är vid medvetande.

Mannen sitter i något som liknar en motoriserad tandläkarstol, med huvudet lutat bakåt, en blå kirurgisk mask täcker hans mun och näsa. En vit nätkåpa prickad med 60 elektroder, var och en ansluten till en två meter lång kabel, hålls på plats av en rem under hakan. Svävande ovanför honom studsar en infraröd array placerad på en ledad arm signaler från sensorer fästa vid mannens tinningar för att producera en rörlig, MRI-konstruerad överlagring av hans hjärna på en närliggande monitor. En forskare som tittar på monitorn trycker sedan en vit plastoval mot mannens skalle och riktar elektromagnetiska pulser mot Tic Tac-stora delar av hans hjärna.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2021

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Varje puls gör ett hörbart klick. Tre tunga kablar, var och en ungefär lika tjock som en trädgårdsslang, lindas ut bakom enheten till en maskin på kvarts miljoner dollar som kontrollerar utmatningen. På andra sidan rummet ser Marcello Massimini, en blåögd, krulhårig neuroforskare, och Angela Comanducci, patientens neurolog, på en bärbar dator när komplicerade blå krumlor som representerar hjärnvågor fyller skärmen i nästan realtid. Vad forskarna ser i dem är det svagaste tecknet på ett liminalt, kanske drömlikt, medvetande.

En frisk person fungerar som testperson för medvetandemätaren.

RUSS JUSKALIAN

Tillbaka i labbet kommer en dator att tilldela dessa hjärnvågsinspelningar ett nummer från 0 till 1 - det så kallade störningskomplexitetsindexet, eller PCI. Detta enstaka nummer, enligt Massimini och hans kollegor, är ett grovt mått på en typ av komplexitet som avslöjar om en person är vid medvetande. Forskarna har till och med beräknat en cutoff på 0,31, vilket, enligt en 2016 studie av tekniken hos friska och hjärnskadade försökspersoner, diskriminerade mellan omedvetna och medvetna tillstånd med 100 % känslighet och 100 % specificitet. Med andra ord, det fungerar bra - riktigt bra.

Mer oroande är att när forskarna beräknade PCI från en grupp patienter med oresponsivt vakenhetssyndrom (UWS, ett tillstånd tidigare känt som ett vegetativt tillstånd), fann de att ungefär en av fem hade ett PCI-värde inom medvetandefördelningen. Även om [en sådan] patient inte svarar helt, inga som helst tecken på medvetande, berättade Massimini för mig, kan du med tillförsikt säga att den här patienten ändå är vid medvetande.

Ett sådant genombrott representerar den mest exakta medvetenhetsmätaren som någonsin setts inom medicin (även om den fortfarande är grov, rudimentär och oraffinerad). De medicinska konsekvenserna är omfattande. Uppskattningar tyder på att det finns upp till 390 000 människor runt om i världen med långvarig medvetandestörningar . Vissa av dem, som inte svarar, kan behandlas som om ingen är där inne – medan de upplever världen vaken, ensam och oförmögen att nå ut från sitt kroppsliga fängelse så länge de lever.

Massimini är övertygad om att PCI kan hjälpa till att identifiera dessa personer.

I juli 2021, när jag besökte honom i Milano, samarbetade Massimini med andra forskare i Milano, Boston, Los Angeles och vidare. Under tiden används PCI-mätningar redan på Gnocchi för att hjälpa till att vägleda diagnos och bestämma potentialen för partiell återhämtning.

Lösningen

PCI föddes ur sökandet efter att övervinna nästan ett sekel av hinder som stod i vägen för att mäta medvetande. Sedan 1924, när Hans Berger uppfann elektroencefalografi (EEG), forskare har försökt komma åt de elektriska svaren som våra hjärnor använder för att kommunicera, i hopp om att se, förutsäga och mäta vad som händer bakom det 6,5 millimeter tjocka skyddet av våra skallar. Bergers uppfinning upptäckte förändringar i spänningsspikar som produceras av våra nervceller – vilket omvandlar dessa signaler till seismografliknande krumlor som populariserats som hjärnvågor.

Standard EEG-mönster inkluderar snabba alfavågor, som oscillerar cirka 10 gånger i sekunden och är vanliga vid medvetande, och långsamma deltavågor, som oscillerar ungefär en gång per sekund och är vanliga i icke-drömmande sömn eller under narkos. Men att passivt lyssna på hjärnan med EEG är ett ofullkomligt sätt att fastställa medvetandet, eftersom undantag lurar överallt.

Bedövningsmedlet ketamin kan excitera hjärnan, vilket resulterar i alternerande alfa- och deltavågor. Vissa typer av komapatienter visar snabba svängningar medan de är medvetslösa. Och personer som är påverkade av drogen atropin eller under ett anfallsmönster som kallas status epilepticus rapporterar att de är vid medvetande samtidigt som de visar de långsamma hjärnvågorna som är typiska för medvetslöshet.

En ännu större fråga är att en patients hjärnaktivitet i sig – resultatet av kort uppmärksamhetsförmåga, dåsighet, frivilliga eller ofrivilliga rörelser, visuella distraktioner eller till och med en brist på önskan att följa instruktioner – kan få passivt EEG att skeva och reagera på ett sätt som göra sina meddelanden till en enda röra.

Fallet för PCI är att det påstår sig vara ett objektivt mått på medvetande - ett relativt okomplicerat ja eller nej. Vad som skiljer det från vanligt EEG, enligt Massimini, är att medan den äldre tekniken bara mäter pågående hjärnaktivitet, mäter PCI hjärnans förmåga att upprätthålla komplexa interna interaktioner. Du kan göra det här, säger han, om du ger hjärnan en knackning och sedan följer hur den störningen filtrerar och ger efterklang och påverkas när den går genom den fantastiskt komplexa arkitekturen av 86 miljarder neuroner och deras 100 biljoner kopplingar i den mänskliga hjärnan .

Den knackningen eller zap levereras via trans-kraniell magnetisk stimulering (TMS), som har funnits i modern form sedan 1980-talet: en trollstav hålls upp mot huvudet för att skjuta en elektromagnetisk impuls in i hjärnan. När den används för att rikta in sig på den motoriska cortex, kan TMS provocera fram ofrivilliga ryckningar i handen; när den riktar sig mot den visuella cortex, kan den framkalla blixtliknande bilder i sinnesögat.

För att generera en PCI-avläsning använder Massimini TMS på hjärnbarken. Sedan använder han EEG för att mäta vad som händer. Det är kvaliteten på post- zap signal som leder till en poäng.

Marcello Massimini på sitt kontor i Milano.

RUSS JUSKALIAN

Vad Massimini letar efter i detta störda EEG är en speciell sorts komplexitet som är organiserad, men inte alltför organiserad. Det medvetna sinnet producerar varken de perfekt synkroniserade krusningarna från en sten som hamnar i en imaginär damm eller det perfekt förvrängda bruset från en analog TVs mellankanalsnö. Medvetandets mall är mer som ett invecklat kaos – ett unikt mönster bland ett nästan oändligt antal möjligheter, med hjärnvågor som ser likadana ut i vissa områden och djupt olika i andra.

På skärmen på sjukhuset ser en hög PCI ut som en serie slingor som börjar lika men ändå skiljer sig från varandra när de rör sig över hjärnans geografi. En låg PCI är ännu lättare att se: antingen får du samma långa, långsamma våg överallt, eller så får du en våg i en del av hjärnan och tystnad överallt.

I åratal kunde Massimini och andra bokstavligen titta på hur medvetandet spelades in på skärmen, men de blev förvånade över hur man kvantifierade det.

De hade ledtrådar för hur de skulle gå tillväga, eftersom sökningen efter PCI byggdes på grunden av integrerad informationsteori (IIT), en kontroversiell modell för medvetande som föreslagits av Giulio Tononi, professor i psykiatri vid University of Wisconsin School of Medicine (se sidan 82). IIT hävdar att en medveten hjärna har en hög nivå av integration (dess olika delar påverkar varandra) tillsammans med en hög nivå av differentiering (delarna producerar olika signaler).

Massimini försökte hitta en proxy för denna komplexitet som faktiskt kunde beräknas i labbet, men målet var svårfångat.

Lyckostrejken, som han minns den, kom från en uttråkad brasiliansk fysiker vid namn Adenauer Casali vars fru arbetade i korridoren. Massimini erbjöd Casali utrymme på sitt kontor, där fysikern fördrivit tiden med att läsa Dante och andra italienska storheter. En dag började de två prata och Massimini nämnde problemet.

Han är i mitt labb och sitter på stolen, minns Massimini. Vi börjar prata: ’Vi gör det och det, och vi har det här problemet förresten – du kanske kan lägga till något?’ Sannerligen, lösningen var uppenbar för Casali. Allt Massimini behövde göra var att ta TMS-EEG-inspelningarna och komprimera data med samma algoritm som en dator använder för att komprimera filer till ZIP-format. En signal med låg komplexitet skulle sluta vara liten eftersom den skulle innehålla så lite unik data. En signal med hög komplexitet som indikerar ett medvetet sinne skulle vara stor. Casali krediterades som en första författare på tidningen som introducerade kvantifieringen av PCI, och själva proceduren är fortfarande känd som zap-ZIP .

Tvivlare

Det är en svår sak att driva något som PCI när experter fortfarande inte kan komma överens om vad medvetande är och inte är. Tononi, som ibland låter som en mystiker, förklarade medvetandets natur för mig med ett exempel från vardagen. Du ligger i sängen och sover, en drömlös sömn, och så vaknar du och plötsligt är det något snarare än ingenting, sa han till mig. Att något är medvetande – att ha en upplevelse.

För det mesta av historien, att upptäcka det något var inte så svårt. Om du ställde en fråga till någon och fick ett rimligt svar, var den personen förmodligen vid medvetande.

Det är fortfarande guldstandarden, säger Massimini.

[Massimini har] visat empiriskt att när hjärnnätverken stängs av av anestesi eller sömn eller hjärnskada, har du komplexitetsmönster som skiljer sig från de som ses när någon är vaken.

Emery Brown

Men den ökande användningen av mekanisk ventilation på 1950- och 1960-talen bidrog till att skapa en betydande population av människor med långvariga medvetandestörningar för första gången. Idag finns det de som kan hållas vid liv trots att vi inte har några bevis på att någon är det där inne . Och det finns de som den gråhåriga mannen på Gnocchi som visar potentiella antydningar av medvetande, som ögon som spårar rörelser, men som inte har något beteendemässigt sätt att kommunicera eller bevisa sin inre existens. Bortom finns ett helt spektrum av svåra att urskilja tillstånd. Tononis något är ett tillstånd som vi alla omedelbart kan identifiera i oss själva men ändå har svårt att känna till hos andra människor om de inte berättar det för oss.

Relaterad berättelse

Mysteriet bakom anestesi Att kartlägga hur våra neurala kretsar förändras under inverkan av anestesi kan kasta ljus över en av neurovetenskapens mest förbryllande gåtor: medvetandet.

Det gör varje mått av medvetande kontroversiellt, än mindre en vars teoretiska grund är IIT. Medan vissa forskare har kallat IIT den bästa teorin om medvetande som lagts fram hittills, är inte alla ett fan. När jag skrev Michael Graziano, neuroforskare vid Princeton, om hans åsikt om IIT och PCI, var hans svar otvetydigt.

IIT är pseudovetenskap, skrev han.

Men, fortsatte han, till och med frenologi – idén, som nu är fast etablerad som nonsens, att formen på människors huvuden kan berätta om deras personlighet – hjälpte till att driva vetenskapen på 1800-talet mot idén att olika delar av hjärnan hade olika funktioner, och att hjärnbarken var värd en del uppmärksamhet. Den förändringen i perspektiv ledde till de flesta av de stora upptäckterna inom hjärnvetenskapen under ett sekel, erkände han, så PCI kan fortfarande vara värt något.

Emery Brown, en neurovetenskapsman och anestesiolog som är chef för Harvard-MIT-programmet i hälsovetenskap och teknologi, reserverar sig för sin bedömning och väntar på att fler bevis ska komma in. Han är försiktig med att låta teorin driva analysen. Ändå beundrar Brown Massimini för att ha gjort experiment, noggrant analyserat data och publicerat resultat för alla att se.

Det jag gillar med det, när jag hör Marcello prata om det, är att han är en total empirist, berättade Brown för mig. Han har empiriskt visat att när hjärnnätverken stängs av av anestesi eller sömn eller hjärnskada, har du komplexitetsmönster som skiljer sig från de som ses när någon är vaken.

Och den empirin är ett övertygande fall när PCI-värden beräknas i faktiska människor.

Vacker konsistens

Kraften i Massiminis tillvägagångssätt är kanske bäst representerad i en vackert konsekvent Diagram från år av testning av tekniken.

På diagrammet registreras PCI-värden som beräknats från personer som är kända för att ha varit vid medvetande eller inte, som punkter åtskilda av en streckad linje vid tröskeln 0,31. I varje enskilt fall är de maximala PCI-poängen registrerade i icke-drömmande sömn, eller under påverkan av en av tre olika anestesiläkemedel, under gränsen. Och för samma personer är varenda en av de maximala poängen när de är vakna, upplever drömsömnen av REM, eller under påverkan av ketamin (som vid anestesidoser framkallar ett drömlikt tillstånd) över gränsen.

Så är nästan alla maximala poäng för patienter med inlåst syndrom och som hade drabbats av stroke, som vid tidpunkten för studien kunde bevisa sitt medvetande genom att kommunicera. Noterbart visade 36 av 38 patienter i ett minimalt medvetande tillstånd hög komplexitet, vilket visar den oöverträffade känsligheten hos PCI som en objektiv markör för medvetande.

Live TMS-EEG-inspelningar av kontrollpersonens hjärna under experimentet.

RUSS JUSKALIAN

Men nio av 43 patienter som tidigare ansetts vara helt utan medvetande fick också poäng över gränsen. Detta väcker svåra frågor. Utan något annat sätt att bevisa sitt medvetande, och inget sätt att kommunicera, representerar dessa patienter antingen PCI:s misslyckande eller dess skrämmande löfte. Deras zap-ZIP svaren liknade i kvalitet de hos personer med minimalt medvetande, såväl som vid medvetna personer när de var vakna, drömmande eller doserade med ketamin. Och faktiskt, ett halvt år efter testningen, förbättrades sex av dessa patienter till den grad att de klassificerades som minimalt medvetna. Någon, verkar det som, var där inne trots allt.

Under de senaste åren har forskare i Massiminis grupp haft möjlighet att stimulera neuroner och registrera hjärnaktivitet från elektroder som tillfälligt sätts in i hjärnan på patienter som opererats för epilepsi. Dessa mätningar avslöjade en intressant mekanism genom vilken PCI kan kollapsa efter hjärnskada , vilket leder till förlust av medvetande. Neuronala kretsar som är fysiskt skonade av lesionen kan gå in i ett sömnliknande läge, vilket gör att hela hjärnan inte kan generera komplexa mönster av interaktioner.

Sådant intrång av sömnliknande neuronaktivitet kan bara vara tillfällig hos vissa patienter, som så småningom kommer att återfå medvetandet, men kan kvarstå hos andra som förblir blockerade i ett tillstånd av låg komplexitet, vilket motsvarar ett förlängt vegetativt tillstånd, säger Massimini. Och det, tror han, skulle kunna ge ett skäl för att utveckla nya behandlingar för att återuppväcka hjärnkretsar och återställa medvetandet.

PCI kan förfinas i form av andra sätt att störa hjärnan, såsom fokuserat ultraljud eller riktat laserljus. Eller tekniken kan förbättras genom bättre rums-temporal upplösning, eller till och med automatiserad skanning och beräkningar av var komplexiteten maximeras i en skadad hjärna.

Massimini är tydlig med att PCI i sin nuvarande form inte kan säga så mycket om kvaliteten eller graden av medvetande - bara om den finns där eller inte. Och han ser tröskeln 0,31 som ett kliniskt mått på ett suddigt tillstånd – det är inte så att vid 0,30 finns det ingenting alls och vid 0,32 uppträder medvetandet i full form. Du kan ha en hög PCI-poäng, säger han, och det gör inte ens någon skillnad om du drömmer eller är vaken. Uppenbarligen saknas en del av bilden.

Slå igenom

Men Angela Comanducci, en klinisk neurofysiolog som gick igenom Massiminis labb under sin utbildning och nu övervakar 13-bäddsflygeln på Gnocchi som är ägnad åt medvetandestörningar, har redan observerat den kliniska kraften hos PCI från första hand. I juni 2020 fördes en 21-årig kvinna till avdelningen två månader efter att ha fått en traumatisk hjärnskada efter att ha blivit misshandlad. Varje kliniskt diagnostiskt test, experimentellt och etablerat, visade inga tecken på medvetande, berättade Comanducci för mig. Situationen var så svår att patientens familj hade blivit tillsagd att förvänta sig att hon skulle förbli i ett oåterkalleligt vegetativt tillstånd.

Relaterad berättelse

Hjärnavbildning låter vegetativ patient kommunicera Den överraskande nya forskningen kommer sannolikt att utmana våra föreställningar om medvetande.

Men när Comanducci och hennes personal kopplade upp kvinnan till den skrymmande TMS-EEG-apparaten som användes för att mäta hennes PCI, blev de förvånade över vad de såg. Inom några sekunder kunde jag se på skärmen att hon var där inne, sa Comanducci. PCI som de beräknade senare samma dag var hög – vilket återspeglade EEG-svar med hög komplexitet på TMS-stimulering – och kompatibel med ett minimalt medvetet tillstånd.

Under de kommande veckorna flyttade de manuellt patientens fingrar, armar och ben och försökte starta om hennes hjärna på det sätt som du kan starta ett gammalt flygplan genom att snurra dess propeller. De talade till henne som om hon lyssnade, försökte utlösa ett svar - en suck kanske, eller den minsta vertikala rörelsen av hennes ögon. Och de administrerade ett läkemedel som heter amantadin, i hopp om att väcka delar av hjärnan som de misstänkte kunde vara oskadade men ändå i ett tillstånd som liknar en skyddande sömn.

Jag sa till min rehabiliteringspersonal: 'Nu måste ni vara detektiver', mindes Comanducci. 'Sök överallt och hitta henne!'

Ungefär en månad senare hittade de henne.

Med en millimeters vickning av ett enda finger öppnade kvinnan en ömtålig portal för kommunikation till världen utanför. Med övning lärde hon sig att röra fler fingrar och skapade ett system med vilket hon kunde svara på enkla frågor.

Russ Juskalian är en frilansskribent och fotograf vars verk har dykt upp i Upptäck , Smithsonian , och den New York Times.