211service.com
Immunsystemet ger stor ledtråd till schizofreni
För att vinna en sällsynt insikt om orsaken till schizofreni och möjliga sätt att behandla den, säger forskare i Boston att de har identifierat en biokemisk väg som bidrar till sjukdomen genom att förändra kopplingar mellan hjärnceller.
Kopplingen mellan schizofreni och ett protein som kallas komplement komponent 4, eller C4, etablerades noggrant genom att kombinera en genetisk screening av mer än 65 000 personer med laboratoriefynd på möss och analys av 700 hjärnprover efter döden. Forskare sa att de tror att proteinet spelar en roll för att signalera vilka kopplingar mellan neuroner som bör beskäras eller tas bort, när hjärnan utvecklas efter barndomen.
Detta antyder en möjlig modell för schizofreni som ger mening med en serie observationer om sjukdomen som tidigare verkade vara frånkopplad, säger Steven A. McCarroll, chef för genetik vid Broad Institutes Stanley Center for Psychiatric Research och senior författare på tidningen, som publicerades idag av Natur .
Forskare genomför genstudier för att spåra orsaken till schizofreni vid Broad Institute i Cambridge, Massachusetts.
Forskare har länge undrat över varför schizofreni inträffar i slutet av tonåren eller tidig vuxen ålder, vilket leder till att tidigare högfungerande individer snurrar in i psykoser och ofta lämnar dem med förödande kognitiva brister. Även om orsaken till schizofreni är okänd, har en växande mängd bevis visat att dess uppkomst vanligtvis åtföljs av den massiva förlusten av synapser, de mikroskopiska kopplingarna mellan hjärnceller.
Tyrone Cannon, professor i psykologi och psykiatri vid Yale University som studerar schizofreni och inte var inblandad i forskningen, kallade uppsatsen ett stort steg framåt eftersom det hjälper till att koppla upp fynd från schizofrenis genetik, som är mycket komplex, till fynd om vad de underliggande neurala problemen med schizofreni kan vara.
Arbetet inleddes för fyra år sedan, inspirerat av tidningar som tre konsortier från hela världen publicerade 2009. Dessa jämförde DNA-skillnader mellan arvsmassan hos personer med schizofreni och genomen hos personer utan sjukdomen. Alla tre analyserna pekade på en rad genetiska fastigheter bestående av hundratals gener som finns på den korta armen av kromosom 6 och associerade med immunsystemet. Först kunde genetiker inte urskilja något verkligt mönster i data. En del av anledningen, säger McCarroll, var att det inte fanns en eller två DNA-skillnader som på egen hand verkade vara konsekvent associerade med en ökad risk för sjukdomen.
Efter att ha eliminerat alla konventionella förklaringar, säger McCarroll, identifierade hans doktorand Aswin Sekar så småningom ett möjligt mönster: många av DNA-variationerna verkade påverka mängden av en specifik typ av C4-protein som finns i synapserna i hjärnan. Och ju mer C4 var närvarande, desto högre risk att utveckla schizofreni. Det finns många former av C4, var och en med olika risknivåer, och den underliggande komplexiteten var det som gjorde att det här såg ut att vara ett så svårt problem vetenskapligt, säger McCarroll.
McCarroll säger att vissa versioner av C4-genen verkar öka människors risk att utveckla schizofreni med 27 till 50 procent.
Men vad är den biologiska rollen för C4 i hjärnan? Genledtråden skulle ha varit helt förvirrande, säger McCarroll, om det inte vore för banbrytande arbete från 2007 av Beth Stevens, som idag driver ett laboratorium vid Bostons barnsjukhus. C4-genen deltar i vad som kallas komplementkaskaden, en process genom vilken immunsystemet markerar tumörer, virus eller döende mänskliga celler för eliminering och avlägsnande. Vad Stevens, tillsammans med Stanford-biologen Ben Barres, fann var att komplementkaskaden också spelar en ny roll i hjärnans utveckling tidigt i livet. Specifikt hjälper systemet till att beskära onödiga eller oanvända synaptiska anslutningar, vilket skulpterar hjärnan till en mer effektiv struktur. Stevens visade att komplementmolekyler fungerade som en ät mig-signal, och kallade fram små celler i hjärnan som kallas mikroglia för att konvergera till oanvända synapser och beskära dem.
Efter att Sekar och McCarroll spårat schizofrenimutationerna till C4 kom de i kontakt med Stevens, vars labb ägnas åt att studera mikroglia, och de två labben började hålla gemensamma veckomöten. Genom att arbeta med musmodeller visade de snart att C4 också hade en roll i synaptisk beskärning i hjärnan hos möss under utveckling. Deras teori är nu att för höga nivåer av proteinet kan leda till överbeskärning och uttunning av hjärnvävnad som tycks sammanfalla med försämringen av schizofrenisymptom, såsom psykotiska episoder. Cannon säger att psykos sannolikt orsakas av vävnadsförlust i regioner av den prefrontala cortex som hjälper individer att etablera informationsflöde och identifiera om stimuli de upplever kommer från omvärlden eller inifrån deras eget huvud.
Cannon säger att den nya studien är viktig för att ha tagit en ledtråd från en genetisk skärm, lagt till bevis från djur och sedan relaterat data till vad som är känt om schizofrena patienter. Schizofreni är ett av de tillstånd som trotsar förklaringen med avseende på en gen, säger han. Det nya resultatet föreslår dock sätt att integrera vad som händer i olika hjärnregioner, vägar och sändarsystem. Det verkar vara förenligt med den allmänna uppfattningen att många olika typer av mutationer kommer att aggregeras för att driva någon mot en tröskeleffekt som kan resultera i alltför aggressiv immunsignalering och förlust av grå substans, säger han.
Steven E. Hyman, chef för Stanley Center for Psychiatric Research och en tidigare chef för U.S. National Institute of Mental Health, kallade tidningen ett landmärke och noterade att det börjar föreslå potentiella vägar mot terapier. Nya läkemedel behövs akut. Schizofreni behandlas för närvarande med antipsykotiska läkemedel som hjälper till att stoppa hallucinationer men som inte gör mycket för de andra symptomen, inklusive dåligt beslutsfattande och minnesproblem (se Shining a Light on Madness).
Under de kommande månaderna, säger forskare från Broad Institute, kommer de att fortsätta att följa de nya ledtrådarna genom att använda små hjärnorganoider som härrör från stamceller såväl som djurmodeller för att leta efter andra genetiska varianter som kan bidra till sjukdomen, och kommer att börja tänka på möjliga terapeutiska strategier.
Det kommer inte att bli en lätt sak att justera synaptisk beskärning, konstaterar Hyman, eftersom underbeskärning inte heller skulle vara så bra.