211service.com
I framtiden kommer vi inte att redigera genom – vi kommer bara att skriva ut nya
Varför omformning av den ödmjuka jästen skulle kunna starta nästa industriella revolution. 16 februari 2018
NYU School of Medicine
Åtminstone sedan törstiga sumerer började brygga öl för tusentals år sedan, Homo sapiens har haft en tät relation med Saccharomyces cerevisiae , den encelliga svampen mer känd som bryggjäst. Genom jäsning kunde människor utnyttja en mikroskopisk art för våra egna syften. Idag producerar jästceller etanol och insulin och är arbetshästen i vetenskapslaboratorier.
Det betyder inte S. cerevisiae kan inte förbättras ytterligare - åtminstone inte om Jef Boeke har sin vilja. Direktören för Institutet för systemgenetik vid New York Universitys Langone Health, Boeke leder ett internationellt team på hundratals dedikerade till att syntetisera de 12,5 miljoner genetiska bokstäverna som utgör en jästs cellgenom.
I praktiken innebär det att man gradvis ersätter varje jästkromosom – det finns 16 av dem – med DNA tillverkat på kemiska synthesizers i spisstorlek. När de går, effektiviserar Boeke och medarbetare vid nästan ett dussin institutioner jästgenomet och sätter in bakdörrar för att låta forskare blanda dess gener efter behag. I slutändan kommer den syntetiska jästen – kallad Sc2.0 – att vara helt anpassningsbar.
Under de kommande 10 åren kommer syntetisk biologi att producera alla typer av föreningar och material med mikroorganismer, säger Boeke. Vi hoppas att vår jäst kommer att spela en stor roll i det.
Se projektet som något i stil med Henry Fords första bil – handbyggd och för tillfället en i sitt slag. En dag kan vi dock rutinmässigt designa genom på datorskärmar. Istället för att konstruera eller till och med redigera en organisms DNA kan det bli lättare att bara skriva ut en ny kopia. Föreställ dig designeralger som gör bränsle; sjukdomssäkra organ; även utdöda arter återuppstod.
Jef Boeke leder ett försök att skapa jäst med ett konstgjort genom. NYU School of Medicine
Jag tror att det här kan vara större än rymdrevolutionen eller datorrevolutionen, säger George Church, en genomforskare vid Harvard Medical School.
Forskare har tidigare syntetiserat de genetiska instruktionerna som driver virus och bakterier. Men jästceller är eukaryota - vilket betyder att de begränsar sina genom i en kärna och buntar ihop dem i kromosomer, precis som människor gör. Deras genom är också mycket större.
Det är ett problem eftersom syntetisering av DNA fortfarande inte är i närheten av så billigt som att läsa det. Ett mänskligt genom kan nu sekvenseras för 1 000 dollar, och kostnaden sjunker fortfarande. Som jämförelse, för att ersätta varje DNA-bokstav i jäst, måste Boeke köpa den för 1,25 miljoner dollar. Lägg till arbetskraft och datorkraft, och den totala kostnaden för projektet, som redan har pågått i ett decennium, är betydligt högre.
Tillsammans med bland andra Church är Boeke ledare för GP-write, en organisation som förespråkar internationell forskning för att minska kostnaderna för att designa, konstruera och testa genom med en faktor tusen under det kommande decenniet. Vi har alla typer av utmaningar som vi står inför som art på den här planeten, och biologi kan ha en enorm inverkan på dem, säger han. Men bara om vi kan få ner kostnaderna.
Botten upp
En vetenskapsman vid namn Ronald Davis vid Stanford föreslog först möjligheten att syntetisera jästgenomet vid en konferens 2004 - även om Boeke till en början inte såg poängen. Varför skulle någon vilja göra detta? minns han att han tänkte.
Men Boeke kom på idén att tillverkning av ett jästgenom kan vara det bästa sättet att förstå organismen. Genom att ersätta varje del kan du lära dig vilka gener som är nödvändiga och vilka organismen kan leva utan. Vissa teammedlemmar kallar idén bygga för att förstå.
Det är ett annat sätt att försöka förstå hur levande saker fungerar, säger Leslie Mitchell, en postdoktor i NYU-labbet och en av huvuddesignerna av den syntetiska jästen. Vi lär oss vilka luckor i vår kunskap som finns i ett genetiskt förhållningssätt nedifrån och upp.
Joel Bader, en datavetare på Johns Hopkins, skrev på för att utveckla programvara som låter forskare se jästkromosomerna på en skärm och hålla reda på versioner när de ändrades, som ett Google Docs for biologi. Och 2008, för att göra DNA:t, lanserade Boeke en grundutbildning på Hopkins som heter Build a Genome. Eleverna skulle lära sig grundläggande molekylärbiologi när var och en sammanställde en kontinuerlig sträcka av 10 000 DNA-bokstäver som skulle gå till projektet med syntetisk jäst. Senare anslöt sig flera institutioner i Kina för att dela på arbetsbördan, tillsammans med samarbetspartners i Storbritannien, Australien och Japan.
Vi tilldelar kromosomer till individuella team, som att tilldela ett kapitel i en bok, och de har friheten att bestämma hur de ska göra det, så länge det är baserat till 100 procent på vad vi designar, säger Patrick Cai, en syntetisk biolog vid University of Manchester och jästprojektets internationella koordinator.
Nästa steg
Det tog Boeke och hans team åtta år innan de kunde publicera sin första helt konstgjorda jästkromosom. Projektet har sedan dess accelererat. I mars förra året beskrevs de följande fem syntetiska jästkromosomerna i en serie tidningar i Vetenskap , och Boeke säger att alla 16 kromosomerna nu är till minst 80 procent färdiga. Dessa ansträngningar representerar den största mängden genetiskt material som någonsin syntetiserats och sedan sammanfogats.
Det hjälper att jästgenomet har visat sig vara anmärkningsvärt motståndskraftigt mot lagets visioner och revisioner. Den största rubriken här är nog att man kan tortera arvsmassan på en mängd olika sätt, och jästen bara skrattar, säger Boeke.
George Church vid Harvard University talar vid ett möte för genomingenjörer.
Boeke och hans kollegor ersätter inte bara det naturliga jästgenomet med ett syntetiskt (Bara att göra en kopia av det skulle vara ett jippo, säger Church). Genom hela organismens DNA har de också placerat molekylära öppningar, som de osynliga brotten i en magikers stålringar. Dessa låter dem blanda om jästkromosomerna som en kortlek, som Cai uttrycker det. Systemet är känt som SCRaMbLE, för syntetisk kromosomrekombination och modifiering genom LoxP-medierad evolution.
Resultatet är höghastighets, mänskligt driven evolution: miljontals nya jäststammar med olika egenskaper kan testas i labbet för kondition och funktion i applikationer som, så småningom, medicin och industri. Mitchell förutspår att Sc2.0 med tiden kommer att ersätta all vanlig jäst i vetenskapliga labb.
Det ultimata arvet från Boekes projekt kan avgöras av vilket genom som syntetiseras härnäst. GP-skrivgruppen föreställde sig ursprungligen att det skulle vara en stor utmaning att göra ett syntetiskt mänskligt genom. Vissa bioetiker var inte överens och kritiserade planen skarpt. Boeke betonar att gruppen inte kommer att göra ett projekt som syftar till att göra en människa med ett syntetiskt genom. Det betyder inga designers.
Bortsett från etiska överväganden, att syntetisera ett fullständigt mänskligt genom - som är över 250 gånger större än jästgenomet - är opraktiskt med nuvarande metoder. Ansträngningen att föra fram tekniken saknar också finansiering. Boekes jästarbete har finansierats av National Science Foundation och av akademiska institutioner, inklusive partners i Kina, men det större GP-write-initiativet har inte fått något större stöd, annat än en initial donation på $250 000 från datordesignföretaget Autodesk. Jämför det med Human Genome Project, som fick mer än 3 miljarder dollar i amerikansk finansiering.
Det här är en revolution vi inte vill hamna på efterkälken, säger Church. Om den federala regeringen och alla 50 delstater inte vill göra detta kommer vi att skörda vad vi sår. Vi kommer att bli kvar.
Under tiden fortsätter förlossningen, baspar för baspar. Mitt i tidskriftsomslagen och lagfotografierna har Boeke ett citat på dörren till sitt kontor, tillskrivet genetikern Theodosius Dobzhansky: Ingenting i biologin är vettigt utom i ljuset av evolutionen. Oavsett vilket stort projekt som lyckas med Sc2.0 – kanske syntetisera genomet från en mus, eller konstruera grisar för att utveckla säkra organ för mänsklig transplantation – kommer det i allt högre grad att vara människor som styr den utvecklingen. Om så är fallet kan Sc2.0 bli den näst viktigaste bedriften någonsin med jäst – efter öl.