211service.com
Hur hjärnan söker njutning och undviker smärta
Neuroforskaren Kay Tye tar itu med den fysiska grunden för känslor och beteende. 27 juni 2017
joshua mathews
Som barn var Kay Tye fördjupad i ett vetenskapsliv. Jag växte upp i min mammas labb, säger hon. Vid fem eller sex års ålder tjänade hon 25 cent per låda för att fylla på bulkbeställda pipettspetsar i lådor för sterilisering när hennes mamma, en hyllad biokemist vid Cornell University, undersökte jästens genetik. (Tyes far är en teoretisk fysiker känd för sitt arbete med kosmisk inflation och supersträngteori.)
Idag driver Tye sitt eget neurovetenskaplabb vid MIT. Under stora svarta ljus som påminner om en modefotografering kan hon och hennes team vid Picower Institute for Learning and Memory observera hur möss beter sig när vissa hjärnkretsar slås på eller av. I närheten kan de registrera mössens neurala aktivitet när djuren rör sig mot en viss stimulans, som sockervatten, eller bort, om de korsar ett golv som ger milda elektriska stötar. På andra håll skapar de hjärnskivor för att testa in vitro, eftersom dessa prover behåller sin fysiologiska aktivitet, även utanför kroppen, i upp till åtta timmar.
Tye har varit i framkant av ansträngningarna att lokalisera källorna till ångest och andra känslor i hjärnan genom att analysera hur grupper av neuroner arbetar tillsammans i kretsar för att bearbeta information. I synnerhet har hennes arbete bidragit till en djupgående förändring i forskarnas förståelse av amygdala, ett område i hjärnan som har ansetts vara centralt för rädslareaktioner: hon har funnit att signalering i amygdala faktiskt kan minska ångest och öka Det. För att få sådana insikter har hon också gjort avgörande framsteg inom en teknik, kallad optogenetik, som gör det möjligt för forskare att aktivera eller undertrycka specifika neurala kretsar hos försöksdjur med hjälp av ljus. Optogenetics utvecklades av Stanfords neuroforskare och psykiater Karl Deisseroth, och det representerade ett genombrott i ansträngningarna att bestämma rollen för specifika delar av hjärnan. Medan Tye arbetade i sitt laboratorium som postdoc, visade hon för första gången att det var möjligt att lokalisera och kontrollera specifika grupper av neuroner som skickade signaler till specifika målneuroner.
Detta finkorniga tillvägagångssätt är viktigt eftersom läkemedel som behandlar tillstånd som ångest för närvarande inte riktar sig mot specifika kretsar, än mindre enskilda neuroner; snarare verkar de i hela hjärnan, vilket ofta leder till oönskade biverkningar. Tyes forskning kan så småningom hjälpa till att öppna dörren för läkemedel som endast påverkar specifika neurala kretsar, vilket minskar ångest med färre biverkningar.
Sådant arbete har vunnit formella utmärkelser, inklusive ett Presidential Early Career Award för forskare och ingenjörer från president Obama, ett Freedman-pris för neurovetenskap och ett TR35-utmärkelse, som erkänner framstående forskare under 35 år. Tye har också vunnit mycket beröm från andra i hennes område som beundrar den kreativa bredden i hennes ambition. Hon är inte rädd för att ställa de mest grundläggande frågorna, de som de flesta andra forskare drar sig för, säger Sheena Josselyn från University of Toronto och Hospital for Sick Children Research Institute.
Frågorna hon tar sig an involverar känslor och fenomen som skymtar i den mänskliga erfarenheten, såsom belöningssökande, ensamhet och tvångsmässigt överätande. Hennes mål är att förstå deras neurala bas – att överbrygga klyftan mellan hjärnan, som förstås av neurovetenskapsmän, och sinnet, som uppfattats mer expansivt av psykiatriker, psykologer och andra studerande av mänskligt beteende.
Skulle bli romanförfattare
Även om det kan tyckas som om Tye föddes till att vara vetenskapsman, säger hon att hennes karriärval var allt annat än oundvikligt. I gymnasiet var hon ambivalent till naturvetenskap och drogs istället till att skriva; hon skrev pjäser, noveller och poesi. I tankarna skulle jag bli romanförfattare, minns hon.
Ändå, medan hon sökte till college, tog hon med MIT på sin lista, delvis för att humoristiska sina föräldrar, Bik-Kwoon Tye och Henry Tye, som båda hade doktorerat där 1974. Och när hon fick ett antagningsbrev fann hennes far det svårt att dölja sina känslor när hans ögon svällde av tårar. Jag hade aldrig i hela mitt liv sett min pappa gråta, säger hon. Hon bestämde sig för att hon borde ge det vetenskapliga lärandet ett mer dedikerat försök. Hon övertygade också sig själv (med föräldrars uppmuntran) att fokus på den naturliga världen skulle ge henne mer att skriva om på vägen.
Som nybörjare på MIT gick Tye med i labbet av Suzanne Corkin, som arbetade med H.M., en av de mest kända patienterna i neurovetenskapens historia. H.M., vars namn avslöjades vara Henry Molaison vid hans död 2008, led av djup minnesförlust efter en lobotomi för att behandla anfall; att studera hans tillstånd gjorde det möjligt för forskare att undersöka de neurala grunderna för minnet. En av Tyes roller i gruppen var att göra H.M. en jordnötssmör och gelémacka till lunch. Han skulle äta det och sedan, några ögonblick senare, med smulor kvar i ansiktet, frågade han: Har vi ätit lunch än?
Forskare felsöker beteendeboxar där möss lär sig att bilda positiva och negativa associationer med ljud.
Det fick mig att inse att dessa grundläggande funktioner, som minne, som är så viktiga för vilka vi är har biologiska substrat i hjärnan, säger hon. Neurovetenskap kan vara skrämmande och fylld med jargong, tillägger hon. Men erfarenheten med H.M., tillsammans med en inspirerande introduktionskurs i psykologi undervisad av Steven Pinker, gjorde att det verkade värt det att gå igenom hela natten för att förstå de biologiska mekanismerna bakom psykologiska konstruktioner.
Ändå, efter examen, ville Tye vara säker på att hon såg sig omkring och tänkte på vem hon var och vem hon ville vara. Så hon tillbringade ett år med att backpacka i Australien, där hon arbetade på en gård, bodde i ett yogaashram, undervisade i yoga, slog läger på stranden och arbetade på en roman. Hon tyckte att skrivandet var svårt och ensamt. Hon tyckte om att lära ut yoga men såg det inte som en tillfredsställande karriärväg.
Jag kom ut från det året förvånansvärt redo att gå på gymnasiet, säger hon. När hon dök tillbaka in i den akademiska världen kämpade hon till en början för att hitta ett labb som skulle acceptera henne och hoppade nästan av efter hennes första år. Men hon hittade en mentor i Patricia Janak, som blev hennes rådgivare, och tog en doktorsexamen i neurovetenskap vid University of California, San Francisco, 2008.
En överraskning i amygdala
2009 började Tye med Deisseroths labb på Stanford. Deisseroth hade redan utvecklat optogenetik, vilket gav forskarna ett mycket mer exakt sätt att identifiera bidragen från enskilda neuroner inom en krets. Tillsammans med andra i labbet använde Tye optogenetik för att undersöka sambandet mellan två delar av amygdala, en mandelformad region som är avgörande för ångest och rädsla. Hon identifierade först neuroner i ett område (känd som basolateral amygdala) som bildade kopplingar till neuroner i ett annat amygdalar område (känd som den centrala kärnan) genom att skicka ut projektioner av nervfibrer. När hon stimulerade dessa basolaterala amygdala-neuroner kunde hon minska ångest hos möss. Det vill säga, hon kan få djuren att tillbringa mer tid i öppna ytor och mindre tid att krypa åt sidan. Detta var överraskande, för när forskare stimulerade amygdala som helhet, blev mössens beteende mer oroliga.
Först frågade alla: Är du säker på att du använder verktyget rätt? Vad är det som händer? minns hon. Men efter noggrann validering, 2011, publicerade Tye och gruppen sina resultat i Natur , vilket visar att vissa kretsar i amygdala hjälper till att lugna djuren. Denna artikel representerade också ett genombrott inom optogenetisk teknik. För första gången kunde forskare nollställa och manipulera en specifik del av en hjärnkrets: särskilda grupper av neuroner som kommunicerar med kända målneuroner. Tekniken, känd som optogenetisk projektionsspecifik manipulation, anses nu vara ett av neurovetenskapens nyckelverktyg.
2012 kom Tye till MIT som biträdande professor i hjärn- och kognitionsvetenskap vid Picower, och fortsatte sitt arbete med ångest. När hon satte upp sitt labb riktade hon sig mot nervceller i amygdala som verkade ha motsatt effekt på musångest, vilket fick den att öka. Dessa hjärnceller finns också i den basolaterala amygdala, men de skickar projektioner till en närliggande region som kallas den ventrala hippocampus. När Tye stimulerade denna krets med optogenetik undvek mössen öppna ytor, uppenbarligen led av ångest. (När hon hämmade kopplingarna från att bildas hängde djuren i det fria igen, deras ångest till synes lindrades.) Tye föreslog att närliggande neuroner i amygdala kan ha motsatta effekter på djurens beteende, beroende på vilka mål de skickar signaler till .
Tye-labstudenterna Chris Leppla och Caitlin Vander Weele och postdoktorerna Praneeth Namburi och Stephen Allsop.
Hot och belöningar
På den tiden tenderade de flesta forskare som studerade amygdala fortfarande främst att fokusera på dess roll i rädsla. Ändå misstänkte Tye att aktivitet i denna del av hjärnan kan koda för en stimulans som antingen givande eller hotfull, bra eller dålig, och hjälper individer att bestämma hur de ska svara. Det finns många stimuli vi möter i vårt dagliga liv som är tvetydiga, säger Conor Liston från Brain and Mind Research Institute vid Weill Cornell. En social interaktion, till exempel, kan vara antingen hotfull eller givande, och vi behöver hjärnkretsar som ägnas åt att skilja vilket som är vilket.
Genom att titta på den relativa styrkan hos strömmarna som passerar genom två glutamatreceptorer som är kända för att indikera synaptisk styrka, upptäckte Tye att olika neurala kopplingar hos möss förstärktes beroende på om en viss stimulans var kopplad till en belöning eller ett hot. När möss lärde sig att associera ett ljud med en sockerbit fann hon starkare synaptisk input till neuronerna i den basolaterala amygdala som skickade information till nucleus accumbens, som är en del av hjärnans belöningskretsar. Å andra sidan, när möss lärde sig att associera ljudet med milda elektriska stötar på fötterna, blev insignalerna starkare i kretsar som leder från basolateral amygdala till centromedial amygdala, som är involverad i smärta och rädsla. Dessutom visade hon en avvägning: när en av dessa kretsar blev mer aktiv, blev den andra mindre så. Med andra ord, hon hade hittat hur hjärnan kodar information som gör att möss kan skilja på stimuli som är givande och de som är potentiellt skadliga. Resultaten publicerades i Natur under 2015.
I det senaste arbetet undersökte Tye också kretsen som är involverad i att fatta beslut på en del av en sekund när både hotfulla och givande signaler är närvarande samtidigt. Hon och hennes team fokuserade den här gången på kopplingar mellan amygdala och prefrontala cortex, ett område som ansvarar för högre ordningstänkande. (Särskilt undersökte de interaktioner mellan den basolaterala amygdala och den prelimbiska mediala prefrontala cortexen.) Med hjälp av optogenetik och andra tekniker visade de att denna krets var aktiv när djuren samtidigt exponerades för en potentiell sockerbehandling och en potentiell elektrisk stöt och var tvungna att ta ett beslut om hur man ska bete sig. Hennes resultat, som dök upp i april i Naturens neurovetenskap , hjälpa till att belysa hur djur kommer på vad de ska göra inför komplexa och ibland motsägelsefulla signaler.
Studentstudent Caitlin Vander Weele undersöker förstorade bilder av hjärnskivor för att verifiera att en kalciumsensor riktar sig mot en specifik typ av neuron.
Sugen och tvång
Som doktorand hade Tye arbetat med forskare inriktade på beroende, men hon var mer intresserad av naturliga belöningar, som socker, än av substanser som regelbundet missbrukas. År 2012 tillkännagav New Yorks borgmästare Michael Bloomberg en plan för att begränsa portionsstorleken på läsk som säljs på biografer, arenor och snabbmatsrestauranger. Tye fann sig själv fundera på vad exakt, på hjärnnivå, får människor att längta efter söta godsaker, utöver den normala driften att stilla hunger.
Så hon grävde ner sig i de neurala kretsarna. I en tidning publicerad 2015 i Cell , fokuserade hon och hennes team på neuroner i den laterala hypotalamus (LH), ett hjärnområde som är involverat i drifter som hunger, och studerade deras projektioner till en annan region, kallad ventral tegmental area (VTA), känd för att spela en roll i både motivation och beroende. Med hjälp av optogenetik visade hon och hennes team att om man slog på specifika LH-VTA-anslutningar fick mössen att sluka i sig socker, medan avstängning av dem minskade det tvångsmässiga överätandet.
På sitt skrivbord laddar Tye en videodemonstration med en mus med en kabel för ljusöverföring kopplad till sin hjärna. Videon visar musen som rör sig, slentrianmässigt till en början. Sedan, när laserljuset tänds för att aktivera specifika neuroner i LH-VTA-kretsen, blir djuret frenetiskt, springer och slickar golvet. Strax efter tar den upp sina tomma tassar till munnen och gör en pantomime av att smaka och knapra. Den engagerar sig i den här komplicerade motoriska sekvensen och låtsas äta, vilket är galet eftersom det inte finns någon mat, säger Tye. Med andra ord får djuret att bete sig tvångsmässigt om man slår på kretsen. Att stänga av den har motsatt effekt.
Avgörande är dock att även om avstängning av denna krets förhindrar tvångsmässigt beteende, påverkar det inte normalt ätande. Det vill säga, det är möjligt att definiera en hjärnbaserad skillnad mellan åtminstone några hälsosamma och ohälsosamma drifter att äta. Detta tyder på att det kan vara möjligt att utveckla riktade läkemedel eller till och med någon form av biofeedback som en dag kan hjälpa människor att minska ohälsosamma begär utan att blockera vanlig hunger.
Ett annat nyligen upptäckt, om ensamhet, uppstod utan tvekan från ett projekt som postdoc Gillian Matthews hade påbörjat som doktorand vid Imperial College London med Mark Ungless. Matthews märkte att möss som hade isolerats i 24 timmar under experiment visade starkare neurala signaler i hjärnans dorsala raphe-kärna, som deltar i belöningssignalering - och sökte aktivt sällskap med andra möss. Efter att hon flyttade till Tyes labb vid MIT utvecklade Matthews och Tye teorin att djuren var sugna på interaktion. I ytterligare experiment använde de optogenetik för att stänga av signalvägen i den dorsala raphe-kärnan. Möss som utsattes för denna behandling verkade inte söka ytterligare social interaktion efter tid själva.
I slutändan hoppas Tye att hon och hennes team kan prata om grundläggande mänskliga frågor, som varför vissa människor föredrar att spendera mer tid ensamma medan andra längtar efter större social kontakt.
Ett labb utan dramatik
Även om Tyes labb är intresserad av ursprunget till fenomen som rädsla och tvång, är det anmärkningsvärt för sin egen brist på spänning och konflikter. Stephen Allsop, en postdoc som har arbetat med henne i fem år (av vilka flera tillbringades som doktorand), säger att hon betonar nära samarbete mellan teammedlemmar och övervakar en positiv, stödjande kultur: Det är fantastiskt hur lite drama vi har i detta labb.
Tillsammans med vetenskaplig integritet gör jag den positiva, samarbetande, öppna kulturen i min forskargrupp – och lyckan hos individerna inom den – till min högsta prioritet, säger Tye. Vetenskaplig excellens är en nära tvåa. Starka relationer med professorer och mentorer är en del av vetenskapens dragning, tillägger hon.
De är faktiskt näst efter banden mellan föräldrar och barn, säger hon. 2013 fick Tye och hennes man, Jim Wagner, en mjukvaruutvecklare, en dotter, Keeva, som redan har följt med henne till konferenser runt om i världen. Deras son, Jet, föddes förra året. Och barnen har hittat en plats i hennes labb, ungefär som hon hittade en nisch i sin mammas (även om de ännu inte har fått betalda positioner). Som hon berättade Natur när Keeva fortfarande var ett spädbarn: Om min dotter helt plötsligt behöver hämtas tar jag med henne till mitt labbmöte eller träffar folk medan jag studsar henne. Om hon har en total härdsmälta, då måste jag ibland lösa och följa upp senare.
Men även om hon kanske är lättsam som förälder och labbledare, finner Tye massor av dramatik inom neurovetenskapen själv, och hon återvänder hela tiden till dess centrala frågor eftersom de är så lockande. Även om hon säger att hon läser färre romaner nu än hon brukade, verkar hon fortfarande tvingad av de typer av mysterier en författare kan undersöka: Varför ger sig en hjälte ut på en resa? Varför går tjattrandet i hans eller hennes huvud snett och leder till dystert tal eller oroligt självsabotage? Som en romanförfattare uppvisar hon en enorm kreativ bredd. Det är något speciellt med vetenskap, säger hon. Ditt nya arbete är baserat på vad du gjorde tidigare. Och om du har tur kan du hjälpa till att forma framtiden.