211service.com
Hudceller förvandlades till hjärnceller
Hudceller som kallas fibroblaster kan omvandlas till neuroner snabbt och effektivt med bara några få genetiska justeringar, enligt ny forskning. Den förvånansvärt enkla omvandlingen, som inte kräver att cellerna återförs till ett embryonalt tillstånd, tyder på att differentierade vuxna celler är mycket mer flexibla än man tidigare trott.
Cellulär transformation: En cocktail av tre gener kan omvandla hudceller till neuroner (visas här i rött).
Om forskningen, publicerad i tidskriften Natur igår, kan upprepas i mänskliga celler, skulle det ge en enklare metod för att generera ersättningsneuroner från enskilda patienter. Hjärnceller som härrör från ett hudtransplantat skulle vara genetiskt identiska med patienten och därför ta bort risken för immunavstötning – ett sådant tillvägagångssätt kan en dag användas för att behandla Parkinsons eller andra neurodegenerativa sjukdomar.
Det är nästan läskigt att se hur flexibla dessa cellöden är, säger Marius Wernig , en biolog vid institutet för stamcellsbiologi och regenerativ medicin i Stanford, som ledde forskningen. Du behöver bara några få faktorer, och inom fyra till fem dagar ser du tecken på neuronala egenskaper i dessa celler.
För tre år sedan skakade forskare om stamcellsfältet genom att demonstrera hur man kan återställa vuxna celler till embryonaltillståndet, med bara fyra genetiska faktorer. Forskning om dessa celler, kända som inducerade pluripotenta stamceller (iPS-celler), har sedan dess exploderat över hela världen. IPS-celler kan differentieras till vilken celltyp som helst och visar ett stort löfte för läkemedelsscreening och vävnadsersättningsterapier. Forskare försöker nu driva denna nyfunna cellulära flexibilitet ytterligare genom att omvandla vuxna celler direkt från en typ till en annan.
2008, Doug Melton , Qiao Zhou , och kollegor vid Harvard University visade att det var möjligt att omvandla en typ av pankreasceller till en annan, en bedrift som en dag kan hjälpa människor med diabetes. Den nya forskningen visar en mer dramatisk omvandling - omvandlar hudceller till neuroner. Detta är särskilt imponerande eftersom härstamningen av de två typerna av celler avviker mycket tidigt i embryonal utveckling. (Tidigare forskning har föreslagit att neuroner kunde tillverkas av muskel- och benmärgsceller, men cellernas öde i slutet av processen var grumligare.)
För att skapa den kraftfulla molekylära cocktailen började forskare med 20 gener som är kända för att spela en roll i neural utveckling och som bara finns i hjärnan. Alla de utvalda generna var transkriptionsfaktorer, som binder till DNA och reglerar uttrycket av andra gener. Genom att använda virus för att leverera varje gen till hudceller som växer i en skål upptäckte teamet att en gen i synnerhet hade kraften att omvandla hudcellerna till vad som såg ut som omogna neuroner. Efter att ha testat andra gener i kombination med den aktiva fann forskarna en kombination av tre gener som effektivt och snabbt kunde omvandla hudceller till neuroner.
De resulterande cellerna visar alla kännetecken för neuroner - de uttrycker neuronspecifika gener, de har den karakteristiska grenformen av neuroner, och de kan bilda elektriskt aktiva förbindelser både med varandra och med vanliga neuroner som samlas in från hjärnan. Många trodde att det skulle vara omöjligt att transformera celler på det här sättet, säger Zhou. Det faktum att du kan konvertera dem så snabbt och effektivt är ganska överraskande.
Wernigs team försöker nu replikera detta fenomen i mänskliga celler. Kan vi åstadkomma det öppnar det dörren till hela okända områden, säger han. Sedan kan vi härleda neuroner från en patients hudcell, vilket kringgår den komplicerade iPS-cellprocessen. IPS-celler kan vara knepiga att växa, och processen tar fyra till sex veckor, säger han.
Det återstår att se vilket tillvägagångssätt som fungerar bäst i olika situationer. En fördel med iPS-celler är att de kan producera mer av sig själva, och kan därför odlas på obestämd tid och i stora mängder, säger Sheng Ding , en biolog vid Scripps Research Institute, i La Jolla, CA, som inte var involverad i den aktuella forskningen.
Det är inte heller ännu klart exakt hur den anmärkningsvärda förvandlingen som avslöjades i det senaste arbetet sker. Genetiskt identiska celler kan ha väldigt olika identiteter tack vare epigenetik, som hänvisar till olika mekanismer en cell har för att packa sitt DNA. Den förpackningen reglerar vilka gener som är lättillgängliga och aktiva i cellen, vilket i sin tur avgör om det blir en hudcell, en hjärtcell eller en hjärncell.
I stort sett tror forskare att transkriptionsfaktorerna som används i olika omprogrammeringsrecept förändrar denna DNA-förpackning. Vi behöver en verklig epigenetisk och molekylär förståelse av mekanismen för att kunna manipulera systemet mer intelligent, säger Zhou.
Mekanismerna bakom direkt omprogrammering kan visa sig vara mer komplexa än i iPS-cellomprogrammering. Att omvandla vuxna celler till ett embryonalt tillstånd kan helt enkelt innebära att epigenetiska markörer tas bort. Men när du direkt programmerar om från en somatisk cell till en annan kan du inte slumpmässigt ta bort epigenetiska märken, säger Zhou. Du måste ta bort några och lägga till några och hålla många intakta. Att inse vilken man ska lämna ifred och vilken man ska ändra är nyckeln.
Innan tekniken kan testas för mänskliga terapier kommer forskarna sannolikt att behöva hitta en kombination av kemikalier som kan uppnå samma resultat som generna som används i studien, eftersom genetiskt modifierade celler kan ha en viss cancerrisk (forskare har redan åstadkommit detta med iPS-celler). Forskare kommer också att behöva visa att cellerna kan fungera korrekt när de transplanteras in i hjärnan – Wernig planerar nu att testa detta på möss som är konstruerade för att ha en sjukdom som liknar Parkinsons.
Forskningen kommer sannolikt också att provocera fram en del omtanke om cellödet. Under lång tid ansågs epigenetiska modifieringar vara extremt stabila, säger Wernig. Innan fåren Dolly eller iPS-cellerna trodde folk att epigenetiska modifieringar var oåterkalleliga – att när de väl hade satts under utvecklingen var de inte föränderliga. Men detta är absolut inte sant.