Höga insatser för genterapi

Kathy High sover inte bra nuförtiden. Hematologen vid University of Pennsylvania är en kronisk sömnlös och får nu ännu mindre vila än vanligt. Anledningen? Påfrestning. Hög gör genterapi.

Det är inte lätta tider för High och andra forskare som försöker bota patienter med DNA. Några hundra meter på vägen från kontoret vid High's Children's Hospital i Philadelphia, borta på Penns huvudsjukhus, dog 18-åriga Jesse Gelsinger i september förra året efter att ha fått genterapi för en sällsynt leversjukdom. Tonåringens död föranledde mycket offentlig själsrannsakan av genterapigemenskapen och intensiv granskning av Food and Drug Administration. I januari satte FDA alla mänskliga försök som slutade på Penn's Institute for Human Gene Therapy, inklusive den som Gelsinger hade anmält sig frivilligt för, på obestämd tid.

Den här historien var en del av vårt nummer från mars 2000

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Mer tyst, och redan innan Gelsingers död, har en gång entusiastiska privata företag backat från genterapi. Det schweiziska läkemedelsföretaget Novartis tog stopp för sitt flaggskeppsprojekt för genterapi, för hjärntumörer, 1998. Bioteknikkraftverket Chiron eliminerade praktiskt taget ny intern genterapiforskning förra året. Av 14 bioteknikföretag som sponsrade genterapiförsök 1995 existerar hälften inte längre som oberoende företag, och aktiekurserna för de flesta av de överlevande har försvagat.

Driven av logiken i slutresultatet har många företag beslutat att det är mer förnuftigt att investera i beprövade läkemedelsstrategier än i en mycket experimentell behandling som hittills inte har gett några definitiva botemedel. Vid en konferens i november förra året var Inder Verma från Salk Institute, en framstående forskare inom den fältkarakteriserade genterapins framgångar hittills som nästan obefintliga. Men Verma, High och många av deras kollegor har valt att hålla ut trots offentlig granskning och industrins kyliga fötter. En motivering: De arbetar med genetiska behandlingar för hemofili och de tror att denna sjukdom mycket väl kan vara den första som botas med genterapi.

För området genterapi är det mycket som beror på resultatet av hemofiliforskningen. Om det finns ett botemedel kan blomningen - och företagens investeringar - komma tillbaka. Om det är en byst, rör sig hela företaget ett steg närmare en återvändsgränd. När han pratade med en liten grupp trötta kollegor under det årliga mötet i American Society for Gene Therapy i juni förra året, fångade dåvarande presidenten Jim Wilson, chef för Penn's Institute for Human Gene Therapy, ögonblickets stämning. Insatserna är otroligt höga, sa Wilson. För en gångs skull kan jag säga vad jag verkligen tycker: Jag hoppas för Gud att detta fungerar.

Orubblig

Kathy Highs far trodde en gång att hon skulle bli en bättre vetenskapsman än läkare, säger hon, eftersom det var hans intryck att jag fick panik inför faran. Det är en överdrift, hävdar High, och även när hennes kollegor nere på gatan står inför en avstängning påtvingad av FDA, som fortfarande gäller när TR gick i tryck, slår hon inte en reträtt. Hon har ett par anledningar att stå ut. För det första använder hon ett säkrare leveranssystem för genterapi, eller vektor, än den som dödade Gelsinger. Och sjukdomen hon försöker bota - hemofili - är vanligare och mindre komplicerad att behandla genetiskt än Gelsingers.

High arbetar i samarbete med Alameda, Kalifornien-baserade Avigen och Stanford genetiker Mark Kay, och de har mycket konkurrens. Två andra bioteknikföretag, Transkaryotic Therapies (TKT) i Cambridge, Massachusetts, och Emeryville, Kaliforniens Chiron, har också lanserat kliniska prövningar för att testa sina egna versioner av genterapi för hemofili. Minst fyra andra bioteknikföretag har visat intresse för att vara med i loppet.

Genterapeuter ser till blödarsjuka som sjukdomen vars botemedel kommer att börja rättfärdiga de miljarder som spenderas på forskning, attrahera nya privata investeringar, uppfylla hypen och skingra stigmat av misslyckande. Den typen av framgång kommer att ha stor inverkan, säger Joe Glorioso, chef för University of Pittsburghs genterapicenter, åtminstone i investeringsvärlden, om huruvida vi ska stödja den här typen av bioteknik eller inte. Utöver att förlösa fältet skulle ett botemedel mot blödarsjuka vara en sen men bara belöning för en patientpopulation som har lidit av stor smärta under de senaste 20 åren.

Blödarsjuka är en ärftlig blödningssjukdom som nästan uteslutande drabbar män. Det orsakas när genen för någon av två proteinkoaguleringsfaktorer, faktor VIII eller faktor IX, är skadad eller saknas. De flesta människor med blödarsjuka - cirka 17 000 enbart i USA - behandlar sina blödningar genom att injicera koncentrerad faktor gjord av blodprodukter eller genom genteknik. Under det tidiga 1980-talet decimerade blodprodukter som var förorenade med HIV hemofiligemenskapen. Sextio procent av våra familjer har fått någon att dö eller har AIDS från transfunderat material, säger New Yorks blödarsjukaspecialist Lou Aledort på Mount Sinai Medical Center.

John Lanzon, en 52-årig medicinsk teknolog i Detroit, är typisk för hans generation av blödarsjuka. Lanzon går haltande, arvet från dubbel knäbytesoperation, och hans armbågar liknar knotiga drivved. Det beror på att personer med blödarsjuka inte blöder okontrollerat från skärsår utan istället tenderar att blöda in i sina leder, som lider av långvariga skador, delvis från enzymer som bryter ner blodet. Förorenad faktor gav Lanzon hepatit B och C, såväl som HIV, även om han ännu inte har utvecklat AIDS. Bättre blodscreening och värmebehandlingsmetoder, tillsammans med genteknik, har gjort dagens behandlingar säkra, men knappast idealiska. Faktor kommer att stoppa blödningen, säger Lanzon, men det kommer inte att göra någonting för inflammationen och smärtan.

Eftersom koagulationsfaktorer är oerhört dyra (mer än 1 000 dollar per dos), behandlar de flesta personer med blödarsjuka, inklusive Lanzon, sig själva först efter att en blödning har börjat. Förebyggande behandlingar är en smärtsam börda för barn. Att lägga till en bra kopia av den defekta genen, om den fungerar, skulle sätta en konstant ström av koagulationsfaktor i blodet och eliminera blödningar helt och hållet. Istället för att bara fungera som ett palliativt medel skulle det vara ett botemedel. En enda behandling som skulle hindra pojkarna från att ha smärta eller permanent ledhandikapp, säger barnsjukhuset i Philadelphias hematolog Katie Manno, läkaren som ansvarar för att administrera Highs experimentella behandling till patienter, skulle vara perfekt.

En osannolik korsfarare

Vid första anblicken verkar High vara en osannolik person att bära patienters och forskares förhoppningar om ett botemedel mot hemofili. Hon är en liten, prydligt klädd kvinna vars avväpnande vänlighet och trevliga ord från North Carolina gör henne lätt att underskatta. Det finns inte ett spår av nedlåtenhet i hennes röst - något sällsynt hos en läkare av hennes storlek. Men hon är en kraftfull kvinna som har gjort sin del av fiender bland kollegor och konkurrenter. Hon är rak, hon säger vad hon tror och folk vill inte höra sanningen, säger Lou Aledort.

High har obevekligt bedrivit genterapi för hemofili i mer än ett decennium. I slutet av 1980-talet, när hon var en juniorfakultetsmedlem vid University of North Carolina, klonade hennes labb hundens faktor IX-gen. Efter att hon lämnade UNC fortsatte High experiment med universitetets koloni av hemofila hundar. Hennes teams framgångsrika behandling av hundarna är en anledning till att forskare tror att genterapi för hemofili kan fungera på människor.

En annan anledning är att den nya koagulationsfaktorgenen bara skulle behöva leta sig in i ett relativt litet antal celler för att göra skillnad för patienterna. Bara 1,5 procent av den normala nivån av faktor bör avsevärt förkorta blödningsepisoder, och 5 procent bör effektivt bota. Dessutom behöver proteinet bara komma in i blodomloppet, inte ett särskilt organ eller vävnad, för att göra sitt jobb.

Slutligen kommer det inte att vara svårt att veta om behandlingen fungerar eller inte. Ta bara ett blodprov, separera plasma från röda blodkroppar och kör ett enkelt koaguleringstest. Ett stort problem med andra sjukdomar som forskare har försökt behandla med genterapi, såsom cystisk fibros, är att det är nästan omöjligt att mäta nivåerna av normalt protein korrekt, och förbättringar av symtomen kanske inte är uppenbara på flera år. I detta avseende är blödarsjuka lätt, säger High: Allt vi behöver göra är att ta blod.

Ändå betyder en sådan tydlig avläsning att misslyckande kommer att vara uppenbart precis tillsammans med framgång. Och det är bara en av sakerna som håller högt uppe på natten. Hon oroar sig till exempel över för tidiga dataläckor och oroar sig för att reportrar kommer att få sina fakta fel. Hon undrar också om hon borde spendera mer tid med sina tre barn. Men när hon såg en kirurg injicera den första dosen av hennes vektor i en patients lår i juni förra året, gav hennes ångest vika (åtminstone tillfälligt) till lättnad: inget dåligt hände.

Säker och sund?

Alla tre pågående prövningar av human hemofili som involverar 21 patienter när TR gick till pressen - är i första hand säkerhetsprövningar. Men ett intensivt tryck för att visa att genterapi fungerar har fått de inblandade företagen att spinna den bästa möjliga historien. I juni förra året tillät Chiron The Washington Post att intervjua en patient, som berättade för reportern att ett näsblod tog slut tidigare än vanligt. TKT-försökets huvudutredare, Harvard-hematologen David Roth, sa till TR att inte bara hade ingen av hans patienter drabbats av betydande biverkningar, utan att det i åtminstone ett fall verkar finnas en minskning av spontana blödningar. Ändå betonade Roth att det var för tidigt att dra slutsatser.

Avigen gjorde det största plask. Ett pressmeddelande i december meddelade att de tre första patienterna hade faktor IX-aktivitet och behövde färre injicerbara doser av faktor än de hade före studien. Mt. Sinai Medical Centers Aledort såg uppgifterna i början av december. Även om han var försiktigt entusiastisk, fann han att resultaten var långt ifrån avgörande. Jag tycker att det är alldeles för tidigt att säga att det här är svaret, säger han. En patient, till exempel, hade verkligen genererat en terapeutisk nivå av faktor IX - men den nivån sjönk sedan. När det gäller patienter som behöver mindre faktor efter behandlingen är frågan om detta är en placeboeffekt eller är den verklig? säger Aledort. Hur fan vet någon det ännu? Juryn kommer att vara ute ett tag. Om du verkligen gick ett år, till och med sex månader, med konsekventa nivåer [av faktor], skulle jag säga att det fungerar, säger Aledort.

Och även om det inte fanns några uppenbara biverkningar under de första sex månaderna av behandlingen, betyder det inte att det aldrig kommer att finnas några. En av de största farorna är den med hämmande antikroppar, eller hämmare. Själva ordet fyller blödarsjuka med skräck. Totalt sett kommer cirka 20 procent någon gång att utveckla inhibitorer som hindrar faktor från att fungera. Massiva doser av faktor kan ofta övervinna dessa antikroppar, men personer med inhibitorer tenderar att lida mer och dö tidigare än de utan. På grund av blödningsrisken blir operation omöjlig, säger Aledort, och trauma leder inte sällan till döden.

Botemedel eller katastrof?

Till mitten av sommaren ska Highs rättegång och Chiron-rättegången vara klara. (TKT planerar att avslutas i slutet av året.) Resultaten är efterlängtade. Som Jim Wilson sa till blödarsjukforskare vid June American Society for Gene Therapy-mötet: Världen tittar på vad ni gör och vad som händer i de kliniska prövningarna.

Ett botemedel mot blödarsjuka skulle kunna stimulera genterapi. Det skulle vara ett enormt lyft för fältet, särskilt med tanke på de negativa händelser som har hänt nyligen, säger University of Michigan-forskaren Jeff Chamberlain, som arbetar med Duchennes muskeldystrofi. Inte bara skulle prestationen stärka moralen, säger Chamberlain, den kan också locka duktiga forskare till området och hjälpa till att främja tekniken över hela spektrumet av sjukdomar. Branschanalytiker håller med. Detta skulle vara ett av de första stegen mot att validera genterapi som ett behandlingsprotokoll, säger Anthony Shimkin från Wedbush Morgan Securities i Los Angeles. Men baksidan av scenariot är att misslyckande i blödarsjuka - med tanke på sjukdomens alla fördelar - kan skaka förtroendet för genterapi ytterligare. Det skulle vara ett stort problem, säger biotekanalytikern Al Rauch från First Union Securities i Chicago, för du kan inte riktigt komma på en bra anledning till att det inte skulle fungera. Besvikelse i blödarsjuka, säger Rauch, skulle indikera att människor har mycket liten förståelse för hur [genterapi] fungerar.

Kan det stoppa hela fältet? Jag tror att det är en möjlighet, säger Shimkin. Men han är snabb med att betona att genterapi kommer att överleva oavsett resultatet av hemofiliprövningarna: Det kommer inte att vara så mycket ett fall av 'genterapi är inte här för att stanna', som 'låt oss gå tillbaka till ritbordet.'

Genterapis framgång eller misslyckande i hemofili kan bli känt inom några månader, men vissa frågor kommer inte att besvaras på flera år. Kommer den nya genen, slumpmässigt placerad i en cells kromosom, att utlösa cancer? Kommer det att ta sig in i könsceller (spermier, i det här fallet) och gå vidare till barn? Det kan vara katastrofalt, eftersom varje cell i kroppen skulle ärva den främmande genen. Normalt undertrycker celler selektivt uttrycket av många gener och håller dem vilande, men den nya genen, på grund av hur den är konstruerad, skulle vara påslagen överallt. Sådan hyperaktivitet kan vara förödande för ett foster under utveckling, säger genterapiforskaren Jon Gordon från Mt Sinai Medical Center.

De flesta forskare som arbetar med virala vektorer anser att dessa risker är minimala. (Highs lab fann att Avigens vektor tar sig in i testiklarna på kaniner, men inte deras spermier.) Ändå visade Jesse Gelsingers chockerande död hur en vektor som vanligtvis anses säker kunde ge en ful överraskning. Vi är ännu inte särskilt sofistikerade när det gäller att verkligen kontrollera vad vi gör när vi ger dessa vektorer, säger Gordon. Deras biologiska fördelning, deras öde och hur de beter sig in vivo - vi har mycket kunskap som ännu inte har skaffats där.

I slutet av året, när den sista av dessa prövningar ska avslutas, kommer över 30 hemofila patienter att ha exponerat sig själva för i stort sett okända risker. De är verkligen ganska modiga, säger Kathy High. Bortsett från säkerheten, kommer genterapi att fungera? High är övertygad om hennes vilja, särskilt vid de högre doser som planeras för slutet av försöket. Men vad händer om hämmare utvecklas - eller värre? Om det inträffade ett dödsfall hos en blödarsjuk, skulle det ställa fältet tillbaka ett decennium, säger University of North Carolinas hematolog Gilbert White.

High, som alltid, förblir uppmärksam på alla tecken på problem – även i lyckokakor som följer med de kinesiska middagarna hon gillar att beställa. En nyligen verkade olycksbådande: När saker och ting går bra är det dags att förbereda sig för fara.

Dölj