Hjärnkontroll

Utrustningen i Ed Boydens labb vid MIT är ingenting om inte eklektisk. Det finns maskiner för att analysera och sätta ihop gener; en 3D-skrivare; en laserskärare som kan skära ut ett föremål ur ett metallblock; apparater för att odla och studera bakterier, växter och svampar; en maskin för att förbereda ultratunna skivor av hjärnan; verktyg för analys av elektroniska kretsar; en serie högupplösta bildenheter. Men det Boyden är mest sugen på att visa upp är en liten, ful sak som ser ut som en hårig plasttand. Det är faktiskt huset för ungefär ett dussin korta optiska fibrer av olika längder, var och en fixerad i ena änden till en lysdiod. När tanden implanteras i, säg, hjärnan på en mus, kan var och en av dessa lysdioder leverera ljus till en annan plats. Med hjälp av enheten kan Boyden börja kontrollera aspekter av musens beteende.

Att se ljus: I sitt MIT-labb studerar Ed Boyden hur ljuskänsliga proteiner kan användas för att påverka hjärnans funktion.

Mushjärnor, eller någon annan hjärna, skulle normalt inte svara på inbäddade ljus. Men Boyden, som har utnämningar vid MIT lika eklektisk som hans labbutrustning (biträdande professor vid Media Lab, biträdande professor vid institutionen för biologisk teknik och institutionen för hjärn- och kognitiv vetenskap, och ledare för Synthetic Neurobiology Group), har modifierat vissa hjärnceller med gener som gör ljuskänsliga proteiner i växter, svampar och bakterier. Eftersom proteinerna får hjärncellerna att brinna när de utsätts för ljus, ger de Boyden ett sätt att slå på och av de genetiskt modifierade neuronerna.

Den här historien var en del av vårt novembernummer 2010

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Detta neuronala trick har placerat Boyden i centrum för optogenetik, ett av de nyaste områdena inom biologiforskning – ett han hjälpte till att uppfinna och ett som kan påverka mycket av vad som händer inom neurovetenskap under de kommande decennierna. Han försöker svara på en mycket grundläggande fråga: hur påverkar den elektriska aktiviteten hos specifika grupper av neuroner tankar, känslor och beteende? Hur uppenbar den frågan än låter, är det en som har förblivit obesvarad sedan hjärnceller först observerades för över ett sekel sedan, av den enkla anledningen att det aldrig har funnits ett exakt sätt att veta vilka neuroner som gör vad under en viss tanke eller beteende . Relativt ny teknik som funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) kan visa genomsnittliga aktivitetsnivåer bland regioner som omfattar miljontals neuroner, och inte så nya tekniker som implanterade elektroder kan upptäcka aktivitet i ett mer specifikt område, men varken kan spåra den samtidiga eller sekventiell avfyring av en viss uppsättning neuroner som kan träs genom olika delar av hjärnan. Ändå är dessa mönster av neural aktivitet själva kärnan i hjärnans funktion, som kontrollerar kognition och beteende.

Genom att använda ljus för att få specifika uppsättningar av genetiskt modifierade neuroner att avfyras, kan neuroforskare observera hur denna aktivitet är förknippad med specifika stimuli och beteenden, såväl som med hjärnsjukdomar som epilepsi och Parkinsons sjukdom. Elektroingenjörer har utvecklat principer genom vilka olika individuella elektroniska kretsar kan sättas samman till en fullt fungerande dator; På samma sätt hoppas Boyden kunna avslöja principerna genom vilka enskilda grupper av samtidigt avfyrande neuroner – hjärnkretsar, som han gillar att kalla dem – arbetar tillsammans för att låta hjärnan fungera.

Boydens slutmål: att hitta sätt att reparera feltändande hjärnor, ungefär som elektriker analyserar och ändrar elektroniska kretsar när de felsöker datorhårdvara. För de allra flesta behandlingar för mänskliga neurologiska problem förstås inte mekanismerna för behandlingarna, vilket betyder att det inte riktigt finns ett logiskt sätt att kontinuerligt förbättra dem, säger han. Vårt övergripande mål är att ta reda på sätt att kontrollera neurala kretsar så att vi kan undvika patologiska tillstånd och konstruera bättre behandlingar. Och även om han är väl medveten om de etiska frågorna som kan omge en teknologi som kan exakt kontrollera vissa aspekter av mänskligt tänkande, humör och beteende, är han säker på att optogenetik – just för att den är så exakt – är mycket mer sannolikt att hjälpa än att skada. Alla läkemedel och andra behandlingar för neurologiska störningar modulerar tanke och beteende på något sätt, och de har alla biverkningar, vissa av dem ganska allvarliga, säger han. Ju mer vi kan rikta in oss på just de hjärnkretsar som är involverade i patologin och lämna andra ifred, desto färre biverkningar kommer vi sannolikt att se. Vi kan behöva konfrontera nya risker någon gång med denna teknik, men precisionen i tekniken i sig bör inte ses som ett problem.

Optogenetik börjar få en enorm inverkan på neurovetenskap, säger John Byrne, ordförande för neurobiologi- och anatomiavdelningen vid University of Texas Medical School i Houston. Vi vet mycket om hur enskilda neuroner fungerar och hur delar av hjärnan bearbetar vissa typer av information, men den sista gränsen är att lära sig hur grupper av neuroner kommunicerar i kretsar för att utföra specifika funktioner, säger han. Det är vad optogenetik kommer att låta oss göra med fantastisk specificitet.

Elda bort

När Boyden började på MIT, vid 16 års ålder, fokuserade han snabbt på att utforska principerna för systemkontroll. Tidigt hjälpte han till att designa ett system som gjorde det möjligt för en användare att styra ett datorprogram genom handrörelser. Men sådana problem kändes lite för lösbara – han hittade bara bättre sätt att kontrollera system som redan hade visat sig kontrollerbara. Det kvantberäkningsarbete som påbörjades i ena hörnet av MIT:s Media Lab verkade utgöra den tuffare sortens utmaning som han sökte, och Boyden tillbringade sitt fjärde år vid universitetet och försökte hjälpa till att utveckla en teknik för att tämja beteendet hos atomer som tillfälligt existerar i flera kvantmekaniska tillstånd. Tyvärr visade sig atomerna vara för oregerliga för att kontrollera, men det i sig gav Boyden en ny insikt. Om problemet är omöjligt kommer man aldrig till det roliga med att kontrollera någonting, förklarar han. Jag behövde ta itu med ett problem som var nästan omöjlig.

Hur man får neuroner att brinna: Forskare har genetiskt modifierade neuroner i gnagare för att införliva en ljuskänslig kanal (höger infälld, överst). När den utsätts för blått ljus som levereras av en fiberoptisk kabel, öppnas kanalen, vilket tillåter positivt laddade natriumjoner att rusa in i cellen (höger infälld, botten). Detta i sin tur triggar cellen att avfyra och sänder en signal till celler nedströms i den neurala kretsen.

För Boyden var det att kontrollera hjärnan. Efter MIT tog han en doktorsexamen i neurovetenskap vid Stanford, där han samarbetade med neuroforskaren Karl Deisseroth. Deisseroths grupp, som ville isolera och analysera minneskretsar, började arbeta på ett projekt som lovade att tillhandahålla ett verktyg för att utforska andra hjärnkretsar också. Forskare hade tidigare visat sätt att ljusskurar kunde användas för att få hjärnceller att skjuta, men teknikerna var inte tillräckligt förfinade för att undersöka specifika hjärnkretsar. Stanford-forskarna visste dock att cellerna i många växter och bakterier, liksom vissa av cellerna i ögat, är fotoreceptiva: när ljus lyser på dem genererar de en liten spänning genom inverkan av olika former av en protein som tillsammans kallas opsins. Kan opsins användas för att göra dessa metoder mer exakta?

Svaret, visade det sig, var ja. Deisseroth, Boyden och Boydens doktorandstudent Feng Zhang valde mikrobiella opsiner som var särskilt effektiva för att omvandla ljus till elektrisk energi och pekade på generna som kodade för dessa proteiner. Sedan, i en teknik som är standard inom genterapi, använde de ett virus för att infoga de opsinproducerande generna i neuroner. Väl inne i neuronerna började generna producera opsiner, med resultatet att neuronerna avfyrade när de exponerades för ljus. Boyden och hans medarbetare hade hittat ett exakt, pålitligt sätt att stimulera specifika grupper av nervceller och observera vad som hände när de sköt.

Att kunna koppla specifika grupper av neuroner till en beteendeförändring, oavsett om förändringen är relaterad till kognition, motorisk kontroll, känslor eller sensorisk perception, är avgörande för att behandla hjärnstörningar. Om de specifika nervcellerna som orsakar ett problem kan identifieras, vet forskarna var de ska rikta potentiella terapier. Men forskare kan inte undersöka, övervaka och registrera de individuella kretsarna som utgör minnen och tankar, säger Christian Wentz, en före detta forskare vid Boydens MIT-labb som har gått med och grundat Cerenova, ett företag i ett tidigt skede i Cambridge. , Massachusetts. Det har aldrig funnits ett sätt att etablera samband mellan vad som händer på cellnivå i hjärnan och hur vi beter oss och tänker, och det är en del av anledningen till att kognitiva funktioner inte hanteras väl av befintliga droger eller enheter, förklarar han. Det är därför det har varit så svårt att förstå och behandla störningar av högre ordnings kognition och minne, som Alzheimers sjukdom.

Genom att tillåta forskare att få specifika grupper av neuroner att tända på, ger Boydens tandformade bunt av optiska fibrer och lysdioder ett sätt att undersöka dessa kopplingar. Efter att opsinproducerande gener har satts in i nervcellerna i en mus så att cellerna reagerar på ljus, implanterar forskarna Boydens enhet i den del av gnagarens hjärna som studeras. Sedan kan de kontrollera om nervcellerna runt änden av varje optisk fiber avfyras. De riktar sig mot olika uppsättningar av neuroner i musens hjärna och observerar alla beteendeförändringar som uppstår när dessa nervceller avfyras.

Boyden har använt denna teknik för att experimentera på möss som uppvisar symtom på ångest, rädsla, minnesförlust och till och med posttraumatisk stressyndrom (PTSD). Eftersom den optiska fiberenheten stimulerar olika grupper av neuroner, letar han efter tecken på att musens symtom blir bättre eller värre. Om symtomen förvärras när en viss grupp av neuroner skjuter, är det en lovande behandlingsväg att hitta sätt att förhindra dem från att skjuta. om symtomen förbättras vid stimulering, kan det vara terapeutiskt för att underlätta deras avfyring.

Laboratorier runt om i världen har börjat använda optogenetikens verktyg för att studera praktiskt taget alla större hjärnrelaterade störningar, inklusive Alzheimers, Parkinsons, schizofreni, epilepsi, sömnstörningar, synförlust och kronisk smärta. Tänk på epilepsi, som Jeffrey Noebels, neuroforskare vid Baylor College of Medicine i Houston, liknar med några välbekanta datorproblem. Vi vet bara inte varför den epileptiska hjärnan misslyckas med att synkronisera ordentligt ibland, vilket leder till en överbelastningsattack och en blå skärm, säger han. Vi har hindrats av att försöka lära oss mer eftersom vi har varit tvungna att förhöra hjärnan en hel region åt gången, vilket är som att försöka ta reda på vad som är fel på ett kretskort genom att spränga hela kortet med en elektrisk ström. Med optogenetik kan vi fokusera på nervcellerna som spelar en avgörande roll, vilket är mer som att titta på de individuella transistorerna. Behandling för svår epilepsi kan innebära att man kirurgiskt tar bort omfattande delar av hjärnans cortex för att förhindra anfall, säger Noebels, men det kan leda till kognitiv funktionsnedsättning och andra problem. Om vi ​​kan plocka ut nervcellerna som är rabblare kan vi kanske skulptera cortex till att skjuta på ett hälsosammare sätt med droger eller stimulering, säger han.

Boyden ser en ännu större roll för optogenetik: inte bara kan den hjälpa till att avslöja rollerna för individuella hjärnkretsar och potentiellt peka på sätt att fixa neurala feltändningar, menar han, men det kan hjälpa forskare att avgöra hur alla olika kretsar passar ihop för att skapa en fullt fungerande hjärna. Hur bildas, förloras eller förändras ett minne? Hur utlöser en tanke rörelse i ett finger? Hur tolkar vi visuella bilder?

Många tusen kretsar kommer förmodligen att behöva matchas till specifika funktioner innan den stora bilden uppstår, och forskare måste höja farten dramatiskt om de hoppas kunna matcha de flesta av dem inom ett eller två decennier. För det ändamålet föreställer sig Boyden att anlita datorer för att automatisera processen. Till exempel kan en dator undersöka en krets genom att skicka ljus till en viss plats i ett djurs hjärna. För att läsa vad som händer som svar kan det leta efter lysande neuroner eller registrera hur djuret rör sig eller hur dess hjärtfrekvens förändras. Sedan kunde den snabbt och upprepade gånger justera ljusets placering för att försöka maximera den responsen.

Genom att på så sätt undersöka hjärnkretsar hos möss, hoppas Boyden att så småningom omvända de neurala nätverk som utgör en hjärna, på det sätt som en elektroingenjör kan mäta 0 s och ett s som är utgångarna från ett elektroniskt chip för att härleda mjukvarukoden som programmerats in i chipets kretsar. Informationen i hjärnan är svår att förstå om man inte vet hur den har beräknats, säger han. Vi vill avslöja den ursprungliga algoritmen som är bakomliggande funktion.

Håller tyst

En av de mest omedelbara och kanske viktigaste fördelarna med Boydens tekniker kommer sannolikt att vara i läkemedelsutveckling. Om vi ​​kunde använda optiska fibrer för att slå på och stänga av specifika hjärnkretsar i ett vaket, beter sig djur som har fått en drog, skulle vi kunna testa vilka kretsar som påverkas av drogen och vad de beteendemässiga konsekvenserna är, säger Boyden. Det skulle tillåta oss att leta efter droger som är mer specifika och effektiva för rätt kretsar, istället för att bara bada hjärnan i en substans.

En överraskande och viktig upptäckt som kom ur Boydens tidiga studier involverade en sorts antistimuleringseffekt i hjärnkretsar. Något konstigt händer när en grupp neuroner som tenderar att elda tillsammans stimuleras av ljus: medan de flesta av cellerna eldar oftare, eldar ungefär en tredjedel faktiskt mindre ofta. Effekten har visat sig häpnadsväckande konsekvent för alla regioner i cortex, och för alla typer av beteenden och funktioner, hos alla djurarter som har testats. Det faktum att en betydande andel av neuronerna var helt hämmade sa att det fanns en viktig princip för neuronkontroll att överväga här, säger Boyden. Om vi ​​vill få en hjärnkrets att göra något måste vi överväga inte bara vilka neuroner vi exciterar utan också vilka neuroner vi tystar nedströms. Det kommer sannolikt att vara särskilt viktigt vid utveckling av nya läkemedel. Till exempel kan ett läkemedel som syftar till att lindra ett symptom genom att stimulera en grupp av neuroner sluta med att göra saker värre genom att indirekt tysta andra neuroner. Å andra sidan kan det vara fördelaktigt att tysta vissa neuroner – till exempel om de hade orsakat epileptiska anfall genom att skjuta okontrollerat.

Inte bara kan optogenetiska tekniker avslöja vilka neuroner en behandling bör syfta till att slå på eller av, utan de kan bli användbara som behandlingar i sig. Till exempel kan de erbjuda en förbättring jämfört med de implanterbara enheterna som nu ger elektriska stötar för att behandla Parkinsons och andra sjukdomar. Dessa enheter tenderar att aktivera alla neuroner nära en implanterad elektrod, men en implanterad fiberoptisk enhet skulle bara aktivera de neuroner som hade förändrats med opsiner - endast de defekta delarna av en motorkontrollkrets eller en humörrelaterad krets - medan korrekt fungerande neuroner skulle lämnas ifred. Det skulle naturligtvis kräva användning av genterapi på mänskliga patienter, och sådana tekniker, trots år av forskning, är fortfarande experimentella. Men så småningom, om genterapi visar sig vara säker, kan läkare använda optogenetik för att reparera felaktiga hjärnor, kanske genom att tillämpa optisk eller elektrisk stimulering på exakt utvalda platser.

Kommer allmänheten att välkomna implanterbara optiska enheter som kan göra sådana saker, eller kommer de att frukta att teknikerna kan användas för att trigga eller undertrycka särskilda tankar, förnimmelser, känslor eller beteenden? Människor har redan väldigt olika åsikter om vilka psykiatriska droger som är värda det och vilka som inte är det, säger Boyden. Dessa frågor kommer att ställas om detta tillvägagångssätt, och det är inte en dålig sak. Det bör alltid finnas en öppen dialog mellan forskare, kliniker, tillsynsmyndigheter och allmänheten om riskerna och fördelarna med nya typer av behandlingar.

David H. Freedman är en frilansjournalist som har skrivit för Atlanten och den New York Times . Hans senaste bok, Fel , utforskar varför experter och forskare ofta inte får saker rätt.

Dölj