211service.com
Hitta 'dolda' drogeffekter
Forskare har utvecklat ett screeningverktyg för att upptäcka oväntade effekter som läkemedel kan ha på levande celler. Det skulle kunna ge ett bättre sätt att identifiera både potentiella biverkningar av och applikationer för nya läkemedel – och ta bort serendipiteten ur läkemedelsupptäcksprocessen.
Publicerad i det aktuella numret av tidskriften Naturens kemiska biologi , det nya verktyget kombinerar modern kemisk screeningteknik med datoranalys. Med hjälp av det kan läkemedelsföretag få en tidig ögonblicksbild av potentiella användningar och möjliga biverkningar av vissa läkemedel, säger Stephen Michnick, som leder ett laboratorium på institutionen för biokemi vid University of Montreal. En av de primära forskarna i projektet, Michnick utvecklade tekniken tillsammans med John Westwick, president och chief scientific officer vid Odyssey Thera i San Ramon, CA, som är specialiserat på att använda massscreeningstekniker för att upptäcka läkemedel.
De flesta läkemedel verkar genom att interagera med målproteiner för att påverka deras effekt på biokemiska vägar i celler. Men eftersom dessa vägar och deras interaktioner är komplexa, kan ett läkemedel ofta ha biverkningar - fördelaktiga eller giftiga. För att eliminera dessa effekter screenas läkemedel numera vanligtvis ett målprotein i taget, säger Graeme Milligan, en molekylär farmakolog vid Institute of Biomedical and Life Sciences, University of Glasgow. Även om det fungerar kan detta tillvägagångssätt vara kostsamt för läkemedelsindustrin. Potentiellt giftiga effekter och effekter utanför målet upptäcks i allmänhet inte förrän i ett senare skede, säger han, efter att mycket tid, pengar och ansträngning har lagts ner.
Istället, genom att profilera och jämföra mer än 100 kända läkemedel, visade den senaste forskningen att många läkemedel kunde grupperas baserat på hur de påverkade cellerna – snarare än på deras struktur eller de proteiner som de var inriktade på. Med den här metoden profilerade forskarna det antidepressiva medlet sertralin, till exempel, och visade att dess profil för vissa biokemiska vägar liknade många läkemedel mot cancer, säger Michnick.
Forskningen analyserade hur enskilda par av proteiner interagerar i friska odlade celler, genom att introducera tekniska proteiner som skulle binda till varje par och lysa när de interagerar. Forskarna kunde sedan använda automatiserade screeningtekniker för att mäta dessa interaktioner och var i cellen de inträffade.
Genom att jämföra de normala svaren från dessa par av proteiner med de som exponerats för ett visst läkemedel, byggde de en bild av hur det läkemedlet påverkade stadierna av varje biokemisk väg. Forskarna använde sedan en enkel datormodell för att kategorisera läkemedlen efter hur de påverkade dessa vägar. Detta gjorde det möjligt för dem att jämföra och i slutändan förutsäga den totala effekten vart och ett av dessa existerande läkemedel skulle ha på celler. Till exempel visade sig fyra befintliga läkemedel som för närvarande inte används för att behandla cancer vara grupperade tillsammans med cancerhämmande läkemedel, vilket tyder på att de hade liknande effekter på att hämma cancertillväxt, vilket senare verifierades.
Även om vägarna som användes i detta experiment fokuserade på anti-cancerterapier, är det möjligt att screena för andra effekter, säger Michnick. Genom att genomföra profiler av gifter och kända misslyckade läkemedel ska det vara möjligt att hitta andra kända och okända effekter.
Hela den här processen är ungefär som att skapa funktionella fingeravtryck av droger, säger Jim Wells, en biokemist vid Institutionen för farmaceutisk kemi vid University of California, San Francisco, och president för Sunesis Pharmaceuticals. Dessutom blir sådana beräkningsanalystekniker allt mer populära, säger Stephen Muggleton, chef för Computational Bioinformatics Laboratory vid Imperial College London. Även om datoralgoritmer har använts i läkemedelsupptäckten i årtionden, säger han, har de främst varit statistiska tekniker. Och på senare tid har det skett ett steg mot mer sofistikerade sätt att rikta in sig på specifika proteininteraktioner.
Michnick håller med om att hans teknik involverar olika befintliga verktyg. Det som är unikt med det här tillvägagångssättet är att vi gör det på levande celler, säger han. Detta har en fördel jämfört med tester på isolerade proteiner: det är möjligt att identifiera inte bara hastigheten på ett svar, utan var det kan inträffa i en cell. Att veta om interaktioner sker nära kärnan eller cellmembranet kan hjälpa till att klargöra de involverade mekanismerna, säger han, och i slutändan bidra till att förbättra läkemedelsupptäcktsprocessen.