Hälsens fontän

Under mer än två decennier har Richard Weindruch, professor i medicin vid University of Wisconsin-Madison, matat hälften av en koloni med 78 rhesusapor med en diet som är tillräcklig när det gäller näring men kraftigt begränsad i kalorier – 30 procent färre kalorier än vad som är matas till kontrollgruppen. Forskare har vetat i nästan 70 år att en sådan kalorirestriktion förlänger livslängden för gnagare, och Weindruch är fast besluten att ta reda på om det också kan förlänga livslängden för en av människans närmaste släktingar.

Det är för tidigt att veta svaret med säkerhet. Aporna i Weindruchs labb blir först nu äldre. Och med 80 procent av dem fortfarande i livet är det för få dödsfall för att indikera om djuren på den begränsade kosten kommer att leva längre, säger Weindruch. Men en sak är redan klar: aporna på den begränsade kosten är friskare. Ungefär dubbelt så många av aporna i kontrollgruppen har dött av åldersrelaterade sjukdomar, och kanske mest dramatiskt har inget av djuren på den begränsade kosten utvecklat diabetes, en ledande dödsorsak hos rhesusapor.

Den här historien var en del av vårt marsnummer 2006

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Dessa uppmuntrande, om än preliminära, resultat kommer säkerligen att muntra upp de få som har antagit allvarliga kaloribegränsade dieter i hopp om att leva längre. Men deras verkliga betydelse är de ytterligare bevisen de tillhandahåller för att kalorirestriktioner påverkar de molekylära och genetiska händelserna som styr åldrandet och åldrandets sjukdomar. Faktum är att medan kalorirestriktion förblir opraktisk för alla utom de mest målmedvetna dietterna, ger den ett ovärderligt fönster på den molekylära och cellulära biologin av sjukdomsresistens och åldringsprocessen.

Fram till för ett decennium eller så sedan trodde de flesta biologer att åldringsprocessen inte bara var oerhört komplex utan också oundviklig. Människor åldrades, antog de, ungefär som en gammal bil gör: så småningom faller allt bara isär. Sedan i början av 1990-talet upptäckte Cynthia Kenyon, en ung molekylärbiolog vid University of California, San Francisco, att mutation av en enda gen, som kallas daf-2 , i maskar fördubblade sin livslängd. Före upptäckten, säger Kenyon, trodde alla att åldrandet bara hände. För att kontrollera åldrandet var man tvungen att fixa allt, så det var omöjligt. Kenyons forskning föreslog ett övertygande alternativ: att ett relativt enkelt genetiskt nätverk kontrollerade åldrandet.

Kapplöpet för att hitta ungdomens genetiska källa pågick. Inom några år fann Leonard Guarente, biolog vid MIT, att en annan gen i jäst producerade en liknande dramatisk ökning av livslängden. Strax efter gjorde Guarente och hans MIT-kollegor ytterligare en häpnadsväckande upptäckt: jästgenen mot åldrande, kallad sir 2 , krävs för sin aktivitet en vanlig molekyl som är involverad i många metaboliska reaktioner. Guarente, det verkade, hade hittat ett möjligt samband mellan en antiaging-gen och diet. Genen, trodde Guarente, kan vara ansvarig för hälsofördelarna med kaloribegränsning; och faktiskt, labbet bekräftade snart att kalorirestriktioner i jäst hade livsförlängande effekter endast när sir 2 var närvarande.

Sedan upptäckten av dessa och andra antiåldrande gener i lägre organismer har det vetenskapliga sökandet efter gener som lever längre hos människor, inte överraskande, fått mycket publicitet. Ofta förlorad i spänningen över utsikterna till tresiffriga födelsedagar, är dock en mycket mer realistisk och omedelbar implikation av forskningen. Även om det kan ta många decennier att lära sig hur man förlänger människors livslängd, om det ens är möjligt, använder forskare redan insikter från studier av åldrande och effekterna av kalorirestriktioner för att söka efter nya läkemedel för att behandla de många sjukdomar som är kopplade till att bli gammal .

Incidensen av många sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, Alzheimers och cancer, ökar nästan exponentiellt med åldern. Och även om vi fortfarande inte vet exakt varför, vi do vet att kalorirestriktioner – åtminstone hos försöksdjur – fördröjer uppkomsten av ett brett spektrum av dessa åldersrelaterade sjukdomar. Det är något folk blir förvånade över att höra, för det väcker verkligen frågan, hur är det möjligt? Det måste finnas någon gemensam metabolisk komponent. Men ingen vet riktigt hur alla de sjukdomarna kan kopplas samman, säger Guarente. Ändå hoppas vissa biologer att ett läkemedel som efterliknar de molekylära effekterna av kalorirestriktion också kan fördröja uppkomsten av några eller alla av dessa sjukdomar.

Åtminstone ett företag, Sirtris, en liten men hårt finansierad startup i Cambridge, MA, tror att det är nära att hitta sådana läkemedel. Företaget, som har en imponerande grupp av framstående molekylärbiologer och genetiker i sin vetenskapliga styrelse, grundades av David Sinclair, en tidigare postdoktor i Guarentes labb och nu docent vid Harvard Medical School. Sirtris har kommit på hundratals molekyler som aktiverar SIRT1-enzymet, som produceras av däggdjurshomologen av sir 2 . (Sju olika SIRT gener har hittats hos människor; dessa och deras homologer i andra arter är gemensamt kända som sirtuiner.) Om företaget är på rätt väg – och Sirtris säger att potentiella läkemedelskandidater för behandling av diabetes och neurodegenerativa sjukdomar förväntas påbörja preliminära tester på människa under de kommande åren – kommer molekylerna kunde efterlikna de genetiska effekterna av kalorirestriktion, och erbjuda dess uppenbara hälsofördelar utan dess nackdelar.

Det är känt att kaloribegränsning avsevärt förbättrar kroppens naturliga förmåga att bekämpa sjukdomar, säger Sinclair. De livsviktiga frågorna, säger han, är vad som styr den processen och om vi kan utveckla läkemedel för att rikta den. Vi antar inte att vi vet allt om det, men vi tror starkt på att sirtuiner är en viktig komponent i vad som skulle kunna vara ett huvudreglerande system för människors hälsa.

Gammal jäst
Identifieringen av de livsförlängande effekterna av sir 2 i jäst var ingen tillfällighet: Lenny Guarente hade letat efter orsakerna till jäståldring i nästan ett decennium när han och hans MIT-studenter metodiskt nollställde genen 1999. Det var ett viktigt fynd, men dess verkliga betydelse blev mer uppenbar under det kommande och ett halvt året.

Först hittade Guarente och hans elever sir 2 genen hos rundmaskar. Eftersom jäst och maskar skilde sig evolutionärt för miljarder år sedan, antydde närvaron av samma gen i båda organismerna att den kan delas av andra djur, inklusive människor. Sedan kom bomben. Uttrycket för sir 2 genen krävde närvaron av en annan molekyl, kallad NAD; som alla biologer visste är NAD involverad i många metaboliska reaktioner i många organismer. Detta konstaterande att sir 2 var NAD-beroende innebar det för oss sir 2 skulle kunna koppla åldrande till ämnesomsättning och därför till kost, säger Guarente. När du väl ser den här aktiviteten kan ett barn påpeka att detta kanske skulle kopplas till kaloribegränsning.

Kanske inte de flesta barn, men andra molekylärbiologer såg verkligen sambandet, och laboratorier runt om i världen började snart pussla ut effekterna av sir 2 . Forskare visste att kaloribegränsning kunde ha en inverkan på sjukdomar. Och nu fanns det bevis på en stark koppling mellan sir 2 och kaloribegränsning. Om man sätter ihop dessa, säger Guarente, kan man formulera en hypotes som sir 2 gener kommer att påverka åldrande sjukdomar.

Mitt i denna uppsjö av forskning var det dock en artikel från 2003 i tidskriften Natur av Sinclair och hans medarbetare som verkligen fångade uppmärksamheten hos dem som hoppades kunna förvandla vetenskapen om sirtuiner till droger. Sinclair identifierade en klass av vanliga kemikalier, kallade polyfenoler, som aktiverar sirtuiner. Fynden antydde att det kan vara möjligt att utveckla småmolekylära läkemedel som kan interagera med sirtuiner och aktivera deras uppenbara fördelaktiga effekter.

Sex månader efter Natur Sinclair grundade Sirtris tillsammans med Christoph Westphal, sedan en partner på Polaris Venture Partners, ett Waltham, MA-baserat riskkapitalföretag. [Upplysning: Polaris generalpartner Robert Metcalfe är på Teknikgranskning styrelsen.] Mindre än två år senare har startupen 45 miljoner dollar i riskfinansiering och en serie läkemedelskandidater som aktiverar SIRT1 och andra sirtuiner hos däggdjur. Inom några år, säger Westphal, nu Sirtris VD, hoppas företaget kunna börja testa säkerheten hos sirtuin-aktivatorerna hos människor. Vi siktar på att efterlikna kalorirestriktion med små molekyler, säger Westphal. Det stora avbrottet för oss var att hitta de där små molekylerna.

Samtidigt är medlemmar i Sinclairs Harvard-labb upptagna med att utföra experiment på tusentals möss för att bevisa fördelarna med sirtuiner vid behandling av sjukdomar och åldrande. Mössen är staplade i ändlösa rader av små, rena burar packade i en serie låsta rum. Några av mössen, delvis kala och styva leder, har genmanipulerats för att åldras i förtid. Andra burar håller djur som är genetiskt avsedda att få tjocktarms- eller prostatacancer, medan ytterligare andra möss kommer att utveckla neurologiska försämringar av ett slag som är associerade med Alzheimers sjukdom. Forskarna korsar dessa möss med djur som är genetiskt modifierade för att överuttrycka en av sirtuin-generna, och övervakar sedan hur avkomman mår – om sirtuinerna bekämpar sjukdomarna eller förhindrar för tidigt åldrande. Sammantaget är det en enorm ansträngning att förstå sirtuinernas roll i däggdjur, med tusentals möss som tillhandahåller olika pusselbitar.

Med tanke på att mössexperimenten bara är ett år gamla och möss vanligtvis lever i cirka tre år, är resultaten fortfarande preliminära. Det finns ännu inte några avgörande bevis, för en sak, att aktivering eller överuttryck av sirtuiner ökar livslängden för mössen. Men Sinclair säger att de hittills genomförda studierna alla visar att sjukdomarna hos mössen har lindrats.

Slå upp
Elixir Pharmaceuticals och Sirtris har mycket gemensamt. Båda företagen grundades för att upptäcka läkemedel för åldersrelaterade sjukdomar, med hjälp av kärnteknologi byggd kring antiåldrande gener. Båda har listor över stjärnforskare mot åldrande, med Elixir som räknar Guarente och Kenyon bland sina grundare. Bara några mil från varandra ligger Elixir i utkanten av MIT:s campus, medan Sirtris ligger bredvid Harvard University.

Men trots sina likheter verkar de två företagen ha radikalt olika synsätt. Hos Elixir, som grundades 1999, finns inga bevis för den sorts ungdomliga bravader som kännetecknar Sirtris. På whiteboardtavlan på sitt lilla kontor, ritar Peter DiStefano, Elixirs chief scientific officer, tålmodigt och minutiöst några av de metaboliska vägar som företaget undersöker. Vissa involverar direkt SIRT1 ; vissa gör det inte. Pilar överlappar varandra i ett komplicerat nät; några pilar bara vandrar iväg och pekar på okänt territorium. DiStefanos poäng är tydlig: dessa molekylära mekanismer är oerhört komplicerade och fortfarande inte helt förstådda.

Det är svårt att säga när vi kommer till en läkemedelsutvecklingskandidat [baserat på sirtuins]. Det är lite tidigt, säger han. Han pekar på en liten skylt ovanför sin dörr, placerad så att det är det sista du ser när du lämnar kontoret. Den lyder: Djuret har alltid rätt. Utmaningen, säger DiStefano, är att översätta kunskapen om mekanismer på cellnivå till en förståelse för effekter på hela organismen. Du måste titta på hela djuret. Du kan göra många cellbaserade experiment och se många effekter i celler, och det är absolut viktiga utgångspunkter, men du måste verkligen limma ihop det hela och lista ut vad som händer på organismnivå.

Faktum är att många frågor om sirtuiner förblir obesvarade. De genetiska och molekylära vägarna som är involverade i åldrandet är komplexa, och deras detaljer är fortfarande mycket omtvistade. Huruvida sirtuiner är centrala för dem är i själva verket fortfarande kontroversiellt: andra laboratorier studerar olika genetiska kandidater för en sådan mästarroll i åldringsprocessen. Det är fortfarande ett mycket ungt område, och det lider av brist på konsensus, säger Stephen Helfand, professor i biologi vid Brown Medical School och upptäckare av en åldrande gen som heter indy (för jag är inte död ännu) i fruktflugor. Folk är inte överens om många saker.

Till och med starkt troende på sirtuiner påpekar att forskare precis har börjat förstå genernas biologi och deras metaboliska roll. I synnerhet är det osäkert om sirtuiner verkar i däggdjur på samma sätt som de gör i lägre organismer. Experimenten där lägga till extra kopior av SIRT1 att möss misslyckades med att förlänga livslängden för djuren är särskilt oroande för vissa. Laboratorier som studerar möss kämpar också för att bevisa att de gynnsamma effekterna av kalorirestriktioner kräver aktiviteten hos sirtuiner – något som Guarente visade för jäst och Helfand för fruktflugor men som inte har visats hos däggdjur.

Riskfaktor
Hos Elixir och Sirtris pratas det lite om att bromsa åldrandet. Båda företagen är snarare intensivt fokuserade på upptäckten och utvecklingen av läkemedel för olika åldersrelaterade sjukdomar, som typ 2-diabetes. Sirtris’ Westphal uttrycker det rakt på sak: Jag var aldrig intresserad av ett företag som skulle försöka förlänga livet. Jag var intresserad av ett företag som skulle använda gener involverade i åldrande sjukdomar och för att hitta en FDA-godkänd väg för att få dessa läkemedel godkända för viktiga sjukdomar som diabetes och neurologiska störningar.

Ändå är forskning mot åldrande och läkemedelsupptäckande som Sirtris och Elixirs nära sammanlänkade och delar en gemensam utgångspunkt; ett fåtal mastergener tros reglera både kroppens förmåga att bekämpa sjukdomar associerade med åldrande och förlängningen av livslängden. Även om det fortfarande är en kontroversiell hypotes, tror Sinclair och Guarente att i tider av motgångar eller stress – när det till exempel är ont om mat – samlar sirtuiner på något sätt en organisms naturliga försvar. De hävdar att bland annat aktiveras SIRT1 utlöser förändringar i celler som mobiliserar reparationsmekanismer och ökar energiproduktionen. Det är kanske dessa förbättrade naturliga försvarsmekanismer som förklarar varför djur på en kaloribegränsad diet lever längre och är friskare.

Tanken att de genetiska och molekylära orsakerna till åldrande och många sjukdomar är kopplade skulle kunna ge ett kraftfullt nytt sätt att tänka om medicin, föreslår Toren Finkel, en kardiolog vid National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, MD. Gå ner i korridorerna på vilket sjukhus som helst, säger han, och du kan inte undgå att lägga märke till att många av patienterna är äldre. Som kardiologer riktar vi oss mot vad vi ser som orsaker till sjukdomar – tydligt involverade riskfaktorer som högt blodtryck. Även om det tillvägagångssättet är effektivt, säger han, har det i stort sett ignorerat den mest uppenbara faktorn i många sjukdomar: ålder.

Det är uppenbart...Vi blir sjukare när vi blir äldre, säger Finkel. Han säger att han inte är säker på om den observationen är så uppenbar att den är dum, eller så uppenbar att den är djupgående. Men hur som helst, säger han, ny forskning som förklarar de genetiska och molekylära händelserna bakom åldrandeprocessen ökar för första gången möjligheten att behandla ett brett spektrum av sjukdomar genom att ingripa i den processen. Ingen hade riktigt tänkt på att kontrollera åldrandet som ett praktiskt sätt att kontrollera dessa sjukdomar, säger Finkel. Men det kan vara ett kraftfullt sätt att behandla patienter.

Vår förståelse av varför människor åldras är fortfarande primitiv, men forskare säger att ansträngningen att utveckla läkemedel kan driva framåt oavsett. Vi förstår inte ett dugg om åldrande, erkänner Helfand. Men han är snabb med att tillägga att hälsofördelarna med kalorirestriktioner är väldokumenterade i många organismer. Och det, säger han, är väldigt spännande ur ett drogupptäcktsperspektiv.

Målet är tydligt: ​​upptäckten av läkemedel som kommer att fördröja uppkomsten av många av våra mest förödande sjukdomar, den typ av sjukdomar som ofta förvandlar de gyllene åren till år av kronisk ohälsa. Alla associerar kalorirestriktioner med livslängd och livslängd, men effekterna på sjukdomar är mycket mer omedelbara och viktiga, säger Guarente. Om vi ​​bara förstod hur [kaloribegränsning] fungerar, skulle sådan kunskap vägleda oss i läkemedelsutveckling. Vi skulle ha ett läkemedel som positivt skulle påverka många av de vanliga sjukdomarna.

David Rotman är redaktör för Teknikgranskning .

Dölj