Genterapins glittrande löfte

I slutet av 1960-talet hade molekylärbiologer skapat en övergripande förklaring av hur gener fungerar - deras substans, deras struktur, deras replikation, deras uttryck, deras reglering eller kontroll. Eller åtminstone hade de gjort det i kontur, för prokaryoter, de enklaste encelliga organismerna (som inkluderar bakterier), och för virusen, kallade bakteriofager, som förgriper sig på dem. Ledarna för fältet såg nu på ett mycket svårare problem: att göra om allt igen för högre organismer.

Vad denna nya generation av molekylärbiologi krävde, och vad som utvecklades på bara några år, var en uppsättning metoder för att undersöka och exakt manipulera genetiken hos eukaryoter, inklusive djur och växter. Med omvänt transkriptas, som upptäcktes oberoende av Howard Temin och David Baltimore 1970, kunde gener kodade i RNA läsas tillbaka till DNA. Med Daniel Nathans och Hamilton Smiths arbete med restriktionsenzymer kunde segment av DNA klippas ut på utvalda platser. I en hast, från laboratorier främst vid Stanford University, kom sätt att länka samman genetiskt material från olika källor. Vi kommer att kunna kombinera vad som helst med vad som helst, sa en senior forskare till mig då. Vi kan kombinera anka med apelsin. Det ursprungliga syftet var att komma till de mest grundläggande frågorna inom cellbiologi, att ta reda på exakt vad enskilda gener gör och hur de gör det. Men genast väcktes ett lysande hopp: att denna verktygslåda skulle kunna bäras från laboratoriet till kliniken för att bota ärftliga sjukdomar orsakade av genetiska defekter. Redan en del forskare drömde om genterapi.

Den här historien var en del av vårt novembernummer 2006

• Se resten av frågan
• Prenumerera

År 1970 hade omkring 1 500 genetiskt betingade sjukdomar identifierats hos människor. Vissa dyker upp i spädbarn; andra dyker upp i puberteten; ett fåtal dyker upp först mot slutet av offrets reproduktiva liv. Vissa kan hållas i schack av kostrestriktioner, några av droger. Men de flesta kan inte botas eller ens lindras med konventionell medicin. Även om nästan alla är sällsynta, vissa extremt sällsynta, kom de kollektivt att bli erkända som ett betungande och kostsamt medicinskt problem. Många är märkta av en grov psykisk funktionsnedsättning. Offer för Lesch-Nyhans sjukdom lider till exempel av allvarlig mental retardation. De måste ha armarna skenade, för annars biter de sig i händer och armar. De dör i barndomen eller tidig vuxen ålder. Även om forskare hade spårat färre än hundra av dessa mänskliga sjukdomar till specifika genetiska brister, började de leta efter sätt att bota dem genom att säkert infoga korrigerande gener i människor som lider av dem.

De försökte fortfarande nästan två decennier senare, när den 29 september 1999, förstasidan av Washington Post bar rubriken Teen Dies Undergoing Experimental Gen Therapy. Jesse Gelsinger var 18, en nyutexaminerad gymnasieexamen från Arizona som hade en potentiellt dödlig genetisk sjukdom. Han var en av 18 patienter som deltog i en prövning vid University of Pennsylvania. Virus som bär på en ny gen hade injicerats i en av artärerna som förser hans lever med blod. I genterapi används ofta ett konstruerat virus som en vektor, som levererar den önskade genen till patientens celler; i det här fallet utlöste viruset uppenbarligen en rad dödliga händelser.

De New York Times plockade upp historien dagen efter att den sprang i Posta . National Institutes of Health och U.S. Food and Drug Administration startade undersökningar, som gick med berömvärd hastighet; mer detaljer kom ut. Senare blev den amerikanska justitieministern inblandad. Men med de första tidningsrapporterna , genterapi verkade död.

Rättegången som Gelsinger hade deltagit i var behäftad med anklagelser om övertro, brådska, försumlig administration och intressekonflikter. Ändå avledde allt detta uppmärksamheten från akuta och grundläggande problem med själva genterapin – problem inom vetenskap och teknik, problem med kliniskt utnyttjande av teknologin, problem som inte på något sätt var nya men som Gelsingers död gjorde uppenbara.

Jag hade följt utvecklingen inom genterapi i ett tredjedel av ett sekel och sett hur hundratals miljoner dollar slösas på det, när nya förhoppningar cykliskt förvandlades till aska, dramatiska anspråk på sorglig fars. År 2000 hade mer än 300 genterapiförsök registrerats hos NIH, som involverade mer än 4 000 patienter, enligt en artikel som trycktes samma år i tidningen Council for Responsible Genetics GeneWatch . Gelsingeraffären var det mest omtalade misslyckandet. Det hade varit många andra.

Det fanns två huvudorsaker till pessimism om genterapi. Som hade varit tydligt från början, även om den totala samhälleliga belastningen av sjukdomar och svagheter som orsakas av genetiska defekter är betydande, är de flesta individuella sjukdomar orsakade av enstaka gendefekter - den typ som verkar mest sannolikt att botas med genterapi - sällsynta. (Sicklecellanemi och vissa andra hemoglobinsjukdomar är några av de få undantagen.) Alla i fältet erkände detta. Ingen verkade inse konsekvenserna. Eftersom dessa sjukdomar har olika genetiska mekanismer och påverkar olika typer av vävnad, presenterar var och en en ny uppsättning forskningsproblem som ska lösas nästan från grunden. När miljonerna brann bort stod det klart att även med framgång skulle kostnaden per botad patient fortsätta att vara enorm. Och framgången hade visat sig alltid glittra och skifta precis utanför räckhåll, en ignis fatuus: från början, steg för steg, hade alla underskattat de verkliga svårigheterna vetenskapen presenterar.

Historien om genterapi kan berättas som det upprepade frustrerade sökandet efter virus som fungerar bra som höljen för genleverans, parallellt med den allt mer förbryllande insikten att mycket mer än ett fåtal enkla gener behövs för att framgångsrikt producera de önskade proteinerna. För genterapigemenskapen hade åren varit en kalender av misslyckanden. Vi underskattade totalt det faktum att virusen kunde utgöra så många svårigheter, sa Inder Verma – en molekylärbiolog vid Salk Institute i La Jolla, CA – för mig i augusti 2006. Vi underskattade det faktum att det tog miljarder år för virusen att lära sig att leva i oss – och vi hoppades kunna göra det inom en femårig bidragscykel! Han fortsatte, Du vet, kroppen är designad för att bekämpa virusinfektioner. Ett hundra procent. Tur för oss! Och här sätter vi tillbaka miljarder virus i människor och hoppas att om vi har ett bra virus, kommer kroppen att säga: 'Det är okej, för vi tar med oss ​​det goda.'

Det första försöket med genterapi hos mänskliga patienter började med en slumpmässig observation. 1959 arbetade läkaren Stanfield Rogers vid University of Tennessee med Shope-papillomviruset, som orsakar vårtor på huden på kaniner. Han rapporterade in Natur att huden på dessa vårtor innehöll onormalt höga nivåer av arginas, ett enzym som bryter ner aminosyran arginin. Han fann då att vissa forskare som hade arbetat med Shope-virus, till och med 20 år tidigare, hade minskat blodnivåerna av arginin.

Möjligheten att viruset hade introducerat sin gen för arginas i forskarna var en kuriosa, inget mer – fram till 1969, då Lansett publicerade en artikel av Heinz-Georg Terheggen, en barnläkare i Köln, Tyskland, och kollegor. Två små flickor hade förts till Terheggen, djupt utvecklingsstörda och led av en form av cerebral pares, rapporterade den brittiska tidningen. Tester visade att de hade höga nivåer av arginin, medan mycket lite av enzymet arginas var detekterbart. Detta var en ny genetisk sjukdom.

Rogers gick till Terheggen för att uppmana att han och hans kollegor skulle få injicera flickorna med Shope-virus, i hopp om att ge dem en fungerande gen för arginas. Som en viktig försiktighetsåtgärd försökte de inokulera viruset i en vävnadskultur av celler från en av flickorna. De rapporterade i Journal of Experimental Medicine att de hittade arginasaktivitet, tydligen från den virusintroducerade genen. Men i försöket fanns inget svar, ingen minskning av arginin, inga tecken på arginasaktivitet. Efter ett uppehåll gav de ett barn en större dos. Fortfarande inget svar. Den allmänna konsensus var att Rogers hade gjort ett för tidigt försök, med otillräcklig vetenskaplig förståelse. Den bedömningen var inte fel.

Våren 1972 publicerade Theodore Friedmann och Richard Roblin den första utökade studien av möjligheten att behandla genetiska sjukdomar genom genöverföring. Genterapi för mänsklig genetisk sjukdom? framträdde i Vetenskap . Sjukdom genom sjukdom och terapi genom terapi, varnade forskarna för formidabla tekniska problem; mycket som de lade fram var förutseende. De var de första att analysera de potentiella riskerna som genterapi utgjorde för patienter och de allvarliga etiska farhågor den väckte.

Ändå var tidningen ett förespråkande arbete. Med en medicinsk examen från University of Pennsylvania hade Friedmann tillbringat tre år på 1960-talet vid NIH, där han, i Jay Seegmillers laboratorium, hade börjat arbeta med Lesch-Nyhans sjukdom. Seegmiller hade upptäckt att sjukdomen orsakas av frånvaron av enzymet hypoxanthine phosphoribosyltransferase, eller HPRT, på grund av en defekt i dess gen. Friedmann hoppades hitta ett sätt att sätta in den korrekta genen i Lesch-Nyhan-celler i kultur, kanske med hjälp av ett virus. Hans fantasi hade fångats av utsikten till genöverföring. Som biträdande professor i pediatrik vid University of California, San Diego, i början av 1970-talet, introducerade han faktiskt termen genterapi.

I januari 1983 meddelade Friedmann och kollegor att de hade isolerat den normala genen för HPRT. Inder Verma, som Friedmann hade inlett ett samarbete med i början av 1980-talet, hade en potentiell viral vektor: i det här fallet en typ av retrovirus - ett för en musleukemi. I augusti 1983 rapporterade de två forskarna att de hade byggt vektorn och använt den framgångsrikt för att introducera en fungerande gen för human HPRT i gnagarceller in vitro.

Efter den första glimten av framgång, säger Verma, frågade vi väldigt snabbt: 'Kan vi göra det in vivo?' De började experimentera med hemofili hos levande möss. Gendefekterna som orsakade blödarsjuka var kända: bristen på ett enda protein kunde förhindra blod från att koagulera. Genom att arbeta in vitro, lägga till den korrekta genen till celler i kultur, kan vi producera proteinet för alltid, säger Verma. Och det var här den första överraskningen kom. I samma ögonblick som cellerna sattes tillbaka i mössen, slutade de omedelbart att tillverka proteinet. Och detta är den första begränsningen vi upptäckte: retrovirus kan bara introducera gener när cellerna delar sig. Verma tillägger: Vi skulle kunna ta ut [cellerna], odla dem in vitro, transfundera dem med viruset, sätta tillbaka dem – men när vi sätter tillbaka dem stängs de av. Varför? Vi har fortfarande egentligen ingen aning, säger han.

Sedan, 1990, tillkännagav en NIH-forskarläkare vid namn William French Anderson till upphettad publicitet att han lanserade en genterapistudie, som behandlade två unga flickor för en form av svår kombinerad immunbrist, eller SCID. Personer med denna sjukdom saknar helt normalt immunförsvar. Prekursorcellerna i deras benmärg som ska göra vita blodkroppar är defekta, så patienter drabbas av alla infektionssjukdomar som vita blodkroppar borde bekämpa. Milda infektioner blir allvarliga; allvarliga dödar dem. De dör i tidig barndom. Anderson sa att de två flickorna led av en form av SCID orsakad av brist på enzymet adenosindeaminas (ADA). Han injicerade dem med korrigerande gener som bärs i murin-leukemivirus.

Anderson var en flamboyant effektiv publicist av genterapi och av sig själv. Han meddelade att de två små flickorna hade blivit botade. I september 1994 tog han med sig en av dem för att vittna inför vetenskapskommittén i det amerikanska representanthuset. Då var hon åtta år gammal, livlig och tydligen frisk. Kommitténs ordförande kallade henne enligt uppgift ett levande bevis på att ett mirakel har inträffat. Anderson såg till att han var känd för allmänheten som genterapins fader, och visade till och med titeln på sin hemsida.

Ändå blev hans vetenskapliga kollegor och konkurrenter upprörda, till och med föraktfulla. I själva verket hade rättegången med de två flickorna misslyckats. Hela tiden hade tjejerna också behandlats med injektioner av en syntetisk ADA. Och Verma och Friedmann hade redan visat att musleukemivirus misslyckades med att introducera gener in vivo. Det fanns aldrig produktion av ADA-proteinet - det fanns aldrig, enligt Verma. Redan innan flickan dök upp inför kammarkommittén var misslyckandet känt i hela det medicinska samfundet.

Eftersom retrovirus uppvisade svårigheter in vivo, vändes uppmärksamheten mot adenovirusen – som inkluderar de virus som orsakar vissa typer av allvarliga övre luftvägsinfektioner hos människor. De jobbade. De var underbara, säger Verma. Först och främst kan du göra miljarder viruspartiklar. För det andra, varhelst partiklarna introducerades, skulle de importerade generna uttryckas. Många forskare bytte till adenovirus. Men de visade sig vara mycket immunogena: de är svåra att använda på ett säkert sätt eftersom de kan provocera fram starka immunreaktioner. Därefter kom adenoassocierade virus, AAV. Eftersom de bara har två proteiner, provocerar AAV immunsystemet mindre än vad adenovirus gör.

Hösten 1994 blev Harold Varmus, chef för NIH, allt mer skeptisk till kvaliteten på genterapiforskningen. Byråns rådgivande kommitté för rekombinant DNA (RAC) granskade alla protokoll för mänskliga prövningar av genterapi finansierade av NIH. Kommitténs första angelägenhet var säkerheten. Men när dess rekommendationer gick över hans skrivbord för slutgiltigt godkännande, vilket normalt var rutin, insåg Varmus att kommittén inte systematiskt utvärderade försökens vetenskapliga förtjänster.

Det visade sig att Andersons bara var det mest uppseendeväckande av många extravaganta och ostödda påståenden kring genterapi. Även om NIH gav ut 200 miljoner dollar per år för forskning om genterapi, och stora läkemedelsföretag och svärmar av startups inom bioteknik ansågs spendera lika mycket igen, hade inte en enda framgång med människor rapporterats i någon referentgranskad tidskrift. I maj 1995 sammankallade Varmus en panel under ledning av Stuart Orkin, professor vid Harvard Medical School, och Arno Motulsky, genetiker vid University of Washington, Seattle, för att granska tillståndet inom genterapiforskningen och bedöma hur medel bör fördelas bland genterapiforskningsområden.

Orkin och Motulsky rapporterade i december, utförligt och svidande. Löftet om genterapi verkade stort, men dess misslyckanden hade bestått trots RAC:s godkännande av mer än hundra protokoll. De flesta kliniska prövningar var för små och utforskande till sin natur för att utvärdera de medicinska fördelarna med behandlingen; de saknade adekvata kontroller och strikt angivna mål. Genterapi, drog paneldeltagarna slutsatsen, hade blivit mycket och skadligt översålt.

Ballongen stack. RAC hade övervägt cirka 15 protokoll vid var och en av sina ordinarie sessioner; men nästa möte, planerat till mars 1996, ställdes in. Inga förslag som kräver offentlig granskning hade lämnats in.

Tre år senare dog Jesse Gelsingers död.

Gelsinger och de 17 andra patienterna i prövningen vid University of Pennsylvania behandlades för brist på enzymet ornitin transcarbamylas, som levern använder för att bryta ner ammoniak, en biprodukt av proteinnedbrytning, till ofarliga avfallsprodukter. I sin allvarligaste form dödar bristen spädbarn under deras första år. Gelsinger hade hållits vid liv på en strikt diet och en regim av piller. När han fick reda på genterapiförsöket anmälde han sig frivilligt.

Rättegången genomfördes vid universitetets Institute for Human Gene Therapy, som leddes av James Wilson. Det var en av de bästa sådana centra i landet. Den korrigerande genen laddades in i ett adenovirus. De 18 patienterna delades in i grupper som fick allt större doser. Gelsinger fick den största – en kultur av 38 biljoner viruspartiklar. Han fick dosen den 13 september 1999. Den 15 september föll hans vitala tecken hastigt. Med faderns samtycke togs han av livstöd och han dog den 17 september.

Jesse Gelsingers död var den första som direkt tillskrevs genterapi. En varning gick ut till ett hundratal experimentörer som använde adenovirusvektorer. I pressen och i vetenskapliga tidskrifter rapporterades fallet som en katastrof för fältet.

NIH undersökte och kallade till ett särskilt offentligt möte den 8, 9 och 10 december. Problemet blev allt tydligare. Protokollet för försöken, som godkänts fyra år tidigare av RAC och FDA, hade krävt att adenovirusvektorn skulle injiceras intravenöst. FDA hade därefter godkänt direktinjektion av vektorn i leverartären, vilket var den metod som faktiskt användes. Icke desto mindre fann Gelsingers obduktion att vektorn var utbredd i hans mjälte, lymfkörtlar och benmärg.

Samtidigt genomförde FDA sin egen undersökning. Utredarna var hårt fördömande. Urvalet av försöksdeltagare hade i bästa fall varit slarvigt: Wilson och hans kollegor kunde inte bevisa att någon av de frivilliga hade uppfyllt kriterierna för försöken. Procedurerna för informerat samtycke hade varit grovt otillräckliga. Federala regler kräver att fördelar och risker förklaras fullständigt och tydligt; Paul Gelsinger, Jesses far, berättade för New York Times att familjen hade fått en tro att behandlingen kunde hjälpa Jesse, även om försöket endast hade utformats för att testa säkerheten hos en behandling som utvecklas för spädbarn. Vidare hade samtyckesformuläret misslyckats med att nämna att apor hade dött efter en liknande men starkare behandling. 1992 hade Wilson grundat ett privat forskningsföretag, Genovo, som han hade aktier i. Företaget hade inte lagt pengar på just denna studie, men det bidrog med en hälsosam del av Institutet för human genterapis totala budget.

Den 21 januari 2000 beordrade byrån ett tillfälligt slut på alla genterapiförsök vid Wilsons institut. 2005 gjorde Wilson upp med det amerikanska justitiedepartementet: han skulle inte leda några kliniska prövningar som reglerades av FDA under fem år.

Hoppet om botemedel baserade på genterapi, visade det sig, hade nästan dött med Jesse Gelsinger. Men i februari 2000 höll Friedmann öppningsföreläsningen vid en måndagsmorgonsession av ett årsmöte för American Association for the Advancement of Science i Washington, DC. Han gick igenom de grundläggande svårigheterna med genterapi, talade om de många hundra protokoll som godkänts men än så länge inte produktiva. Han påminde sin publik om Varmus otåliga anklagelse 1995 om att fältet hade varit oerhört översålt. Sedan – med en markant förändring i tonen – sa han: Vi är på gränsen till terapeutisk effekt.

Två arbetslinjer tycktes honom ha känslan av att vara korrekt. Ett par amerikanska laboratorier påbörjade kliniska prövningar av genterapi för hemofili. Korrekt blodkoagulering kräver en kaskad av reaktioner, kontrollerade av en serie proteiner. Hemofili A, den vanligaste formen av sjukdomen, orsakas av en defekt i genen för ett av dessa proteiner, faktor 8; hemofili B orsakas av en defekt i genen för en annan, faktor 9. Studien Friedmann trodde hade den känslan av korrekthet kom från arbete med hemofili B av Katherine High, en hematolog vid barnsjukhuset i Philadelphia. På Stanford arbetade genterapeuten och virologen Mark Kay också med hemofili B. Kay och High hade kombinerat sina ansträngningar. Deras metoder fungerade med djurmodeller av sjukdomen. De var redo att påbörja mänskliga prövningar.

Men de mest övertygande resultaten, sa Friedmann, kom just då från en grupp barnläkare i Paris. Deras ledare var en man vid namn Alain Fischer, en läkare som arbetade med små pojkar som hade en form av SCID. Liksom flickorna som NIH:s Anderson hade behandlat för ADA-brist, producerade dessa barn inga T-lymfocyter, de vita blodkropparna som bekämpar infektioner. Men deras störning orsakades av en annan gen. Barnen hade varit sjuka; de trivdes inte. Sedan provade Fischer och hans kollegor genterapi. Dessa barn är nu till alla utseenden immunologiskt rekonstituerade helt, sa Friedmann. Alla deras immunegenskaper verkar vara optimerade. Han fortsatte, Och det som är så imponerande med det är för det första att det kom från ingenstans. Det kom från vänster fält. Experter på immunsystemstörningar måste verkligen ha känt till Alain Fischer och hans grupp, sa Friedmann, men genterapigemenskapen var inte lika bekant med hans arbete. Och det presenteras också på möten på ett mycket lågmält, mycket blygsamt sätt, sa Friedmann. De säger rakt ut att det inte finns något nytt i metoden – de har bara gjort en kombination av en slumpmässigt bra sjukdomsmodell [med] en hel del standardretrovirologi som har utvecklats under många år.

Fischer och ett dussin kollegor rapporterade sin metod, och sin framgång med sina två första patienter, i Science den 28 april 2000. De följde upp med en rapport i New England Journal of Medicine den 18 april 2002.

Samtidigt rapporterade Mark Kay och Katherine High att när de injicerade sin vektor i hundar med hemofili B, hade hundarna ett terapeutiskt svar. Avigen, ett bioteknikföretag med huvudkontor i Alameda, Kalifornien, samarbetade med High och Kay för att planera kliniska tester av behandlingens säkerhet hos människor.

I november 2002 stoppade de franska forskarna sina försök. Antalet patienter var upp till 10, men nu hade en av de patienter som hade fått ett helt normalt immunförsvar drabbats av en sjukdom som liknar leukemi, utomkontrollsproliferation av de vita blodkropparna som hade återställts .

Sedan rapporterade numret av Science den 4 juni 2004 att Avigen hade backat ur försöken med hemofilibehandling. Två av sju patienter hade utvecklat något förhöjda nivåer av leverenzymer.

Den 28 september 2005 besökte jag Alain Fischer på Hôpital Necker, ett barnsjukhus i Paris. Han var direkt och tydlig. Jag är ingen specialist på genterapi, sa han genast. Mitt egentliga område är immunologi och, inom immunologi, genetiska sjukdomar i immunsystemet. Han hade arbetat med dessa sjukdomar i 25 år. Jag är läkare. Och här finns en klinisk enhet där barn med immunologiska sjukdomar tas om hand. Så det är där jag börjar. Vilka typer av sjukdomar? Alla möjliga, sa han. Från brister i T-lymfocyter, B-lymfocyter, medfödd immunitet, det finns ... Han drog andan. Vi vet inte exakt ännu. Det finns minst 140 olika immunologiska sjukdomar. Han tillade, De är alla väldigt olika.

Fischer fortsatte: Vi ska inte bli specialister på genterapi – det vill säga att försöka anpassa genterapin till olika sjukdomar. Detta är inte vårt mål. Vi är specialister på dessa immunologiska sjukdomar och genterapi är en strategi för att försöka behandla dessa patienter. Han drogs till genterapi i början av 1990-talet, när en ny gen identifierades som, muterad, orsakar en form av SCID. Han hade stött på patienter med mutationen. Vi förstod mycket snabbt, inom ett till två år, sjukdomens patofysiologi, erinrade Fischer. Och vi insåg vid den tiden att denna sjukdom kunde vara den bästa kandidaten för att testa genterapi. Behovet av någon typ av effektiv behandling var verkligen stort. Liksom alla former av SCID, sade han, utan behandling dödar denna inom det första levnadsåret. Den enda behandlingen var benmärgstransplantationer; men deras framgångsfrekvens sjunker om inte nära identiska immunsystemsmatchningar kan hittas, och det är möjligt bara cirka 20 procent av tiden.

De typer av celler som påverkas av sjukdomen gjorde den också till en bra kandidat för behandling med genterapi, sa Fischer. För det första, när genen i vilken mutationen uppträder fungerar korrekt, kodar den för ett protein som är avgörande om prekursorerna till T-lymfocyter ska överleva och föröka sig. För det andra, till skillnad från andra typer av immunsystemceller, kan T-lymfocyter överleva i årtionden - ibland till och med under en hel livstid.

Dessa två fakta innebar att även om forskarna genetiskt bara kunde förändra ett fåtal prekursorceller, kan dessa celler utvecklas – eller, som forskarna säger, differentiera – till ett stort antal mogna T-celler som hade en bestående fördel för patienten. Så vi hade förhoppningen, sa Fischer, att en mycket dålig teknik – i det sammanhanget, med den sjukdomen – skulle kunna fungera.

Sedan kom slitet. Vi gjorde vektorer, retrovirala vektorer, den bästa tekniken på den tiden, bla bla bla, mindes Fischer. Men testerna gick bra. År 1998 var Fischer och hans kollegor redo att söka godkännande för att påbörja mänskliga försök.

Den första studien började den 13 mars 1999. Och mellan 99 och 2002 hade vi behandlat 10 patienter, sa Fischer. Forskarna tog benmärg som innehåller lymfocyt-prekursorceller från patienterna. I cellodling introducerade de vektorn, ett inaktiverat retrovirus med den korrigerande genen. Efter flera dagar injicerade de tillbaka cellerna i patienterna. Och i nio av tio var vi glada över att se att det fungerade, sa han.

Som Fischer och hans team hade förväntat sig var antalet behandlade prekursorceller som kunde generera T-celler mycket lågt. Men, sa han, det var tillräckligt för att producera ett normalt antal T-celler. Efter några månader kunde dessa barn lämna sjukhuset och börja leva normalt med sina föräldrar. Och förutom de som hade komplikationen jag ska beskriva om ett ögonblick, lever de normalt fortfarande idag.

Efter de första tre åren utvecklade tre av de tio behandlade barnen en allvarlig komplikation, en okontrollerad proliferation av T-lymfocyter. Jag skulle kalla det en leukemiliknande sjukdom, sa Fischer. Leukemi hos barn kan vanligtvis botas med massiva doser kemoterapi, och det var så Fischer och hans kollegor behandlade de tre patienterna. En dog. De andra två barnen i dag mår bra, liksom de andra sju, sa Fischer.

Hur mycket kostade allt detta? Mycket! Fischer skrattade abrupt. Mycket; men behandlingen av ett barn med en sådan sjukdom, utan genterapi, kostar också mycket. Ja, sa han, per patient är kostnaden för forskningen enorm. Men kostnaden för själva terapin är inte så stor. Låt oss anta att det är kommersialiserat. Jag skulle anta att kostnaden för själva terapin, med kostnaden för vektorn – cellbehandlingen ex vivo – inte borde kosta mer än kanske någonstans mellan $30 000 och $50 000, något sånt. Per patient. Ungefär samma som en hjärttransplantation? Exakt! han sa. När det går mot att bli ett slags, citat, 'rutinterapi', är detta inte mycket högre än många andra terapier.

Och de där komplikationerna? Vi får se när vi har tillräckligt med uppföljning för att vara säkra, sa han och tillade att om chanserna för en sådan komplikation minskade med en faktor 10, skulle han anse risk-nytta-förhållandet helt acceptabelt. Fischer sa att han ännu inte vet om hans metoder kan generaliseras till andra typer av genetiska defekter; han gör inga svepande påståenden. Hans grupp går först till två andra immunbristsjukdomar, som involverar andra gener. Så vi vill gå steg för steg från de som är lättast till de mest komplexa.

Från den första glimten av möjlighet till idag har Theodore Friedmann skrivit och talat som genterapins mest ivrige förespråkare. Han har sett medicin gå in i en ny era, som erbjuder nya och definitiva metoder för terapi som tidigare bara var drömmar och vetenskaplig fantasi. Hans har också varit en röst av försiktighet, av förnuft. Han har varit tvungen att varna sina kollegor för att de öppet måste ta itu med sin disciplins svårigheter, dess begränsningar, dess misslyckanden. Ändå fortsätter han att förundras över de oöverträffade möjligheter som genöverföring ger upphov till. För första gången, säger han, och man kan känna hans stilla jubel, kan medicin göra mer än att behandla tecknen och symtomen. Det kan nå de bakomliggande orsakerna. Det kan bota. Det kommer att bli svårt, säger han. Ändå har medicinen alltid varit tvungen att arbeta med ofullständig kunskap och teknologi.

Horace Freeland Judson är författare till fem böcker, inklusive The Eighth Day of Creation, en historia om molekylärbiologi som publicerades 1979 och som fortfarande finns i tryck.

Dölj