211service.com
Genterapi för behandling av depression
I decennier har mediciner mot depression agerat ungefär på samma sätt - genom att manipulera nivåerna av serotonin och andra kemiska budbärare i hjärnan. Nya läkemedel har endast erbjudit blygsamma förändringar från de gamla.
Nu ett team av forskare, ledd av Michael Kaplitt , en docent vid Weill Cornell Medical College, har föreslagit ett annat sätt att attackera depression: genom att använda genterapi för att öka nivåerna av ett protein som kallas p11 i ett område av hjärnan som kallas nucleus accumbens.
Vi tror att bristen på den här genen i detta område av hjärnan kan vara en av de bakomliggande orsakerna till depression, och att åtgärda det kan hjälpa till att förbättra symtomen, säger Kaplitt.
Genen som ansvarar för normala nivåer av p11 har tidigare kopplats till klinisk depression. Kaplitts nya studie, publicerad i det aktuella numret av tidskriften Vetenskap translationell medicin , visar att förändring av nivåerna av detta protein i nucleus accumbens via genterapi kan lindra symtom på depression hos möss. Ett andra experiment som beskrivs i samma artikel visar att personer som diagnostiserats med depression har lägre nivåer av proteinet i denna del av hjärnan.
Ungefär 2 till 3 procent av männen och 6 till 7 procent av kvinnorna har svår depression. För cirka 40 procent av dessa människor löser nuvarande mediciner inte deras symtom helt, enligt Schahram Akbarian , en psykiater och molekylär neuroforskare vid University of Massachusetts Medical School. Akbarian var inte involverad i den nya forskningen. De flesta mediciner mot depression är baserade på idéer som nu är 50 till 60 år gamla, säger han, och området behöver desperat nya mål för läkemedelsutveckling.
Dussintals gener har kopplats till depression i djurmodeller, och allvarlig depression hos människor finns i familjer, vilket tyder på en genetisk komponent, såväl som en miljömässig. Tidigare studier har identifierat dysfunktion hos gener involverade i serotoninsignalering, såsom p11, som bland de skyldiga i depression.
Kaplitt och hans team fokuserade sin forskning på nucleus accumbens, som är involverad i att känna tillfredsställelse, belöning och njutning. Det finns allt fler bevis, säger han, att detta område är dysfunktionellt hos patienter med depression.
Forskarna fann att när de blockerade p11-funktionen i deras nucleus accumbens hos normala möss, visade mössen tecken på depression. De drack mindre sockervatten än sina friska motsvarigheter och kämpade mindre när de hölls i svansen, två standardtester för depression hos möss. Detta lägger till tidigare bevis som tyder på att p11 i detta hjärnområde spelar en avgörande roll vid depression. (Deprimerade möss verkar ha mindre glädje av detta musgodis och ger snabbt upp kampen när de hålls i svansen, enligt standardforskningsprotokoll.)
Forskarna tog sedan möss uppfödda för att inte producera p11 och använde genterapi för att återställa p11-funktionen enbart i nucleus accumbens. Som forskarna förutspådde visade dessa möss inte längre depressiva beteenden.
För att bedöma rollen av p11 i mänsklig depression undersökte Kaplitts medarbetare vid University of Texas Southwestern Medical Center hjärnvävnad från mänskliga kadaver, av vilka hälften hade diagnostiserats med depression när de levde och hälften inte hade. De som hade varit deprimerade visade signifikant lägre nivåer av p11 i sina nucleus accumbens än de friska kontrollerna. Detta tyder på att mänsklig depression åtminstone delvis kännetecknas av brist på p11 i denna del av hjärnan, säger Kaplitt, som också är neurokirurg vid New York-Presbyterian Hospital och Weill Cornell Medical Center.
Forskarna genomför nu primatstudier, injicerar p11 i kärnan på testdjur, för att bättre förstå säkerheten och livskraften för en p11-behandling för depression hos människor, säger han.
Även om forskning fortfarande är preliminär, säger Kaplitt att han tror att det bästa sättet att ändra p11-nivåer i den mänskliga hjärnan kommer att vara via genterapi som injiceras direkt i hjärnan på deprimerade patienter. Kaplitt och hans kollega och medförfattare Brian Alexander har ett patent relaterat till att använda p11-genterapi för att behandla beteendestörningar. Kaplitt grundade och är också betald konsult för det New Jersey-baserade företaget Neurologix, som har licensierat de immateriella rättigheterna till behandlingstekniken.
Medan genterapi för depression kan tyckas mer riskfylld och mer invasiv än medicinering, har tekniken visat sig vara relativt säker i vissa fall. Liknande genterapibehandlingar testas nu i sent skede kliniska prövningar som involverar injicering av gener i hjärnan hos personer med Parkinsons. Att ändra terapin för att leverera p11-genen skulle inte vara en stor sträcka, säger Kaplitt. Och forskare experimenterar redan med andra invasiva behandlingar för depression, såsom djup hjärnstimulering, där en elektrod implanteras kirurgiskt i nucleus accumbens för att behandla svår depression hos personer som inte svarar på medicin.
Forskarna är oense om huruvida genterapi, som fortfarande till stor del är experimentell och har kopplats till cancer i tidigare kliniska tester, är det bästa sättet att rikta in sig på p11-gener. Akbarian säger att han hellre skulle se att företag söker sina befintliga föreningar efter sådana som verkar på p11, inte att prova genterapier som medför sina egna risker. Jag vet inte varför de fokuserade så mycket på genterapi, säger han. Det finns i och för sig ingen anledning att säga att detta är eller inte är ett genomförbart läkemedelsmål. Medan genterapier är användbara för förödande och ofta dödliga neurodegenerativa åkommor som Parkinsons, säger Akbarian, kanske de inte är värda risken för depression. Att genast gå till genterapi, det är lite jobbigt, säger han.
Kaplitt säger att genterapibehandlingar kan nå patienter flera år tidigare än nya läkemedel, som skulle innebära att hitta och utveckla små molekyler som riktar sig mot p11, kan ta sig förbi blod-hjärnbarriären och kan öka p11-nivåerna i nucleus accumbens utan att påverka nivåerna någon annanstans i hjärna.