Genförändrande behandlingar är medicinens bästa behandling hittills mot Huntingtons sjukdom

Bilder från fall med tillstånd av A. Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

I 15 år såg Michelle Dardengo hjälplöst på hur hennes pappa tappade minnet och blev mer och mer deprimerad. Eftersom hans kropp också misslyckades kunde han inte längre ta hand om sig själv. Han dog 2003 vid 68 års ålder. Huntingtons sjukdom hade berövat honom ett längre liv.

Men för Dardengo, som bor i Vancouver, Kanada, låg smärtan inte bara i att förlora honom. Hon visste att det fanns en 50-50 chans att hon hade ärvt den genetiska mutationen som var ansvarig för hans död.

Hon började märka varningstecknen hos sig själv 2015, när hon var 52. På sitt arbete, som innebar att felsöka programvara, hade hon svårt att hänga med. När hon gick ut med sina hundar varje dag såg hon hur balansen började svikta. När hon gick till en läkare om symptomen kände hon redan till den bistra diagnosen.

Men när hon står inför det har Dardengo en bit av hopp. Hon har gått med i en studie som testar ett experimentellt läkemedel som är avsett att avvärja sjukdomens härjningar.

Huntingtons är en genetisk störning som gör att nervceller i hjärnan gradvis bryts ner, vilket leder till oåterkalleliga hjärnskador. Det finns inget botemedel - bara läkemedel som hjälper till att hantera biverkningarna, som depression och ofrivilliga rörelser. Så småningom förlorar människor sin förmåga att tänka, gå och tala.

Läkemedlet Dardengo försöker, tillverkat av Ionis Pharmaceuticals, är en av en handfull nya terapier under utveckling som syftar till att förändra den genetiska roten till sjukdomen och därmed bromsa eller vända skadan. Forskare har känt till orsaken till Huntingtons i 25 år - ett fel i en viss gen. Men eftersom läkemedel tar så lång tid att utveckla, börjar genetiska behandlingar först nu sippra ut från labbet för att behandla de första patienterna.

En lång väg

Michelle Dardengo 2016. Med tillstånd av Michelle Dardengo

Forskare upptäckte Huntingtons gen, HTT , 1993 genom att studera familjer som drabbats av sjukdomen. Alla människor bär på den här genen, men personer med Huntingtons har en muterad version som innehåller upprepade segment – ​​extra DNA-bokstäver som inte borde finnas där, som en genetisk stamning.

Så småningom insåg forskare att dessa upprepningar gör att genen gör onormala versioner av ett protein som kallas huntingtin. I sin normala form behövs detta protein för hjärnans utveckling, men avvikande sådana klumpar sig i hjärnans nervceller som spagettibollar och orsakar skada med tiden.

Det visade sig vara svårt att behandla sjukdomen med konventionella småmolekylära läkemedel, som lätt kan göras till tabletter eller kapslar. Nu arbetar forskare på behandlingar som, snarare än riktar sig mot huntingtinproteinet, försöker förhindra att det produceras i första hand. Dessa nya terapier är avsedda att stoppa sjukdomen i dess spår, istället för att bara behandla symtom som traditionella läkemedel gör.

Ionis experimentella läkemedel använder en teknik som kallas gentystnad, eller antisense, som innebär att man använder strängar av kemiskt modifierat DNA för att i huvudsak tugga upp den genetiska kopieringsmekanismen innan det kan producera skadliga huntingtinproteiner från HTT gen.

I en liten klinisk prövning, vars första resultat rapporterades i december, minskade läkemedlet nivåerna av huntingtin hos 46 personer med tidig Huntingtons sjukdom – vilket gör det till den första någonsin att göra det. Svaren vi ser är så bra som vi kan hoppas på, säger Blair Leavitt från University of British Columbia, som ledde rättegången i Kanada. Den schweiziska läkemedelsjätten Roche har samarbetat med Ionis för att fortsätta utvecklingen av läkemedlet.

Relaterad berättelse

Relaterad berättelse Redigeringsverktyget riktar sig normalt mot DNA, men forskare riktar det mot en annan molekyl.

Dardengo var den första patienten i den prövningen som fick injektionerna, som tar cirka 40 minuter och innebär att man sticker in en stor nål i ryggraden så att cerebrospinalvätskan kan föra läkemedlet till hjärnan. Hon vet fortfarande inte om hon fick läkemedlet eller placebo, och i själva verket har hennes symtom inte förbättrats ännu. Men, säger hon, chansen att bli placebo spelade ingen roll för mig. Ibland känner jag att jag vunnit på lotteriet.

Nästa fas av försöket kommer att pågå längre och registrera flera hundra patienter över hela Nordamerika. Dardengo kommer att vara en av dem.

Frank Bennett, forskningschef på Ionis, säger att om läkemedlet fungerar kommer målet att vara att behandla patienter så tidigt som möjligt, kanske till och med innan de börjar visa några symtom. Vår förhoppning är att vi kan stabilisera människor, och det finns en möjlighet att några av deras symtom faktiskt kan vändas och de kan bli bättre, säger han.

För familjer som Dardengos kan det vara livsförändrande. I USA har cirka 30 000 människor Huntingtons sjukdom och mer än 200 000 människor har ärvt den genetiska mutationen från en förälder. En person behöver bara en kopia av den felaktiga genen för att utveckla sjukdomen. Det betyder att ett barn till en förälder med Huntingtons har 50 procents chans att få det.

Liksom många föräldrar med Huntingtons har Dardengo alltid fruktat att hennes barn (hon har två, båda i 20-årsåldern) och hennes framtida barnbarn kommer att sluta med sjukdomen. Förutom hennes far hade hennes farfar Huntingtons och fyra av hans syskon också. Men nu oroar hon sig inte lika mycket för framtiden. Hon är optimistisk att Ionis-läkemedlet kommer att fungera.

Den största skillnaden som en framgång i rättegången skulle göra är en känsla av hopp för familjer, säger Leavitt. Det har aldrig funnits något som har haft någon effekt på denna sjukdom.

Andra tillvägagångssätt

Flera andra genbaserade attacker på Huntingtons är på gång. Wave Life Sciences testar två genljudande terapier i kliniska prövningar. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics och UniQure utvecklar genterapier som använder ett konstruerat virus för att transportera genetiskt material till hjärnceller för att stoppa produktionen av det onormala huntingtinet.

Hjärnkirurgi skulle krävas för att leverera dessa terapier, men forskare tror att det skulle vara ett engångsförfarande, vilket är fallet för andra genterapier. Steven Zelenkofske, chefsläkare på UniQure, säger att företaget planerar att påbörja en klinisk prövning i slutet av detta år eller början av 2019.

Vissa forskare undersöker ännu nyare tekniker, som att infoga genredigeringsverktyget CRISPR i mänskliga celler, som sedan kan använda det som ett vapen mot den muterade genen.

Även om dessa tillvägagångssätt fungerar kan det ta ett år eller mer för patienter att börja se effekterna. Och eftersom Huntingtons blir värre med tiden kommer det att ta ännu längre tid att veta om dessa effekter är bestående.

Ändå är familjer och forskare entusiastiska över den nya vågen av behandlingar, säger George Yohrling, senior chef för vetenskapliga frågor vid Huntington's Disease Society of America. Organisationens callcenter och hemsida för att koppla Huntingtons patienter till kliniska prövningar sågs en fyrfaldig ökning av samtal och trafik i december efter att Ionis tillkännagav sina första resultat. Det finns en spänning i samhället som jag aldrig har upplevt förut, säger Yohrling.

Den spänningen kan fortfarande stöta på några hårda verkligheter. Hjärnsjukdomar är notoriskt svåra att behandla. Under de senaste två decennierna har drogtillverkarna gjort det lanserade 99 kliniska prövningar undersöker 41 olika föreningar för Huntingtons, men bara två läkemedel har godkänts - och de är bara för att hantera symtom.

Dardengo vet att hon kanske inte har nytta av drogen, men det har inte dämpat hennes optimism. Även om det här inte hjälper mig är det en chans att hjälpa andra människor med den här sjukdomen, säger hon.

Dölj