Generisk Biotech

Sedan starten på 1980-talet har biotekniska läkemedel baserade på naturliga proteiner kommit att betyda skillnaden mellan liv och död för miljontals patienter, som behandlar diabetes, cancer, multipel skleros, hjärtinfarkt och många genetiska sjukdomar. De ökar livskvaliteten för miljoner fler, människor med tillstånd som reumatoid artrit och Parkinsons sjukdom. Men sådana läkemedel med stora molekyler kommer också med stora prislappar. Interferon beta, som används för att behandla multipel skleros, kostar $10 000 till $14 000 per år. Cancerbehandlingar som Herceptin kan kosta $20.000 till $30.000. Och priserna på läkemedel för vissa sällsynta sjukdomar kan överstiga $200 000 per år. Människor behöver dessa droger för sin överlevnad, säger Abbey Meyers, grundare och ordförande för National Organization for Rare Disorders. Om de inte har råd är de döda.

Patenten på de första biotekniska läkemedlen började löpa ut för tre år sedan ( ser Vissa skulle vara biogenerika ), men de billigare generiska versionerna som vanligtvis dyker upp så snart ett läkemedel förlorar patentskyddet har ännu inte kommit ut på den amerikanska marknaden. Om du tror på argumenten från banbrytande bioteknikföretag som Genentech och Amgen, är problemet komplexiteten hos proteinbaserade läkemedel – eller biologiska läkemedel – vilket gör deras dubbelarbete utomordentligt svårt. Utan exakt dubbelarbete riskerar generikatillverkare att introducera läkemedel som kanske inte fungerar eller till och med kan skada patienter. Allt kan göras omvänd konstruktion och kopieras, sa Robert Garnick, Genentechs senior vice president för regulatoriska frågor, kvalitet och efterlevnad, till en panel från U.S. Food and Drug Administration i september. Vissa saker är dock mycket säkrare [att kopiera] än andra.

Den här historien var en del av vårt decembernummer 2004

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Men faktum är att flera företag redan säljer generiska versioner av proteinläkemedel i till exempel Kina och Latinamerika. Europeiska unionen är troligen nästa. Sådana biogenerika finns inte i USA, främst eftersom det inte finns någon mekanism för deras godkännande och försäljning. FDA har upprepade gånger försenat utlovad vägledning om vilken typ av testning som biogenerika kommer att behöva genomgå för att få godkännande; även om den levererar riktlinjer, kanske den inte har rättslig behörighet att godkänna generiska versioner av många biotekniska läkemedel. Och bioteknikindustrin har förstås redan börjat lobba mot biogenerika.

Men deras tid kan ändå vara mogen. I takt med att kostnaderna för biologiska läkemedel ökar och antalet utgångna patent växer, pressar patientgrupper, vårdbetalare och generikatillverkare på för förändring. Få patienter har faktiskt råd med biologiska läkemedel, och även när försäkringsbolagen täcker sina kostnader utgör läkemedlen en ohållbar och växande börda på hälso- och sjukvårdssystemet. Medicare, till exempel, spenderar uppskattningsvis 1 miljard dollar per år för erytropoietin, ett protein som används för att behandla anemi hos patienter med cancer och njursvikt. Kaiser Permanente, den största HMO i USA, såg sina utgifter för biologiska läkemedel mer än tredubblas mellan 1998 och 2003 och förväntar sig att siffran fördubblas igen i slutet av 2005.

Denna situation, där vissa patienters enda hopp är ett förödande dyrt patenterat läkemedel, var också kännetecknande för traditionella småmolekylära läkemedel fram till tillkomsten av konventionella generika – och det bidrog till att ge läkemedelsindustrin ett rykte om girighet. Bioteknikindustrin har i stort sett besparats den negativa offentliga image som läkemedelsföretagen har skaffat sig, säger MIT-ekonomen Ernst Berndt. Hela frågan om generiska inträde sätter dem i en mycket obekväm position som gör att de ser ut som stora läkemedel.

Ett växande antal traditionella generikatillverkare och uppkomna bioteknikföretag hoppas kunna måla upp exakt den bilden av bioteknikpionjärer. Ny teknik, säger de, tillåter dem att bevisa att deras mycket billigare kopior av droger är identiska med originalen – och lika säkra och effektiva. Lagstiftare och tillsynsmyndigheter tar hänsyn. I juni höll den amerikanska senatens rättsutskott utfrågningar i frågan, och FDA inledde en serie workshops i september för att bedöma riskerna med biogenerika och den tillgängliga tekniken för att mildra dem. Även om frågorna är komplicerade, tror fler och fler experter att amerikanska patienter så småningom kommer att få tillgång till biogenerika.

Vissa skulle vara biogenerika
Läkemedel	Tillstånd behandlat	U.S. Patent utgång
Insulin	Diabetes	2001
Mänskligt tillväxthormon	Kortväxthet och muskelförtvining i samband med AIDS	2003
Interferon beta-1a	Multipel skleros	2003
Erytropoietin	Anemi i samband med njurdialys eller cancerbehandling	2004
Alteplase	Hjärtinfarkt, stroke, blodproppar i lungorna och andra tillstånd som involverar blodproppar	2005
Filgrastim	Lågt antal vita blodkroppar och risk för infektion i samband med cancerbehandling	2006

Proteinproblemet

Tänkande tillverkare av biogenerika står inför två stora hinder på den amerikanska marknaden. Den största av de två är avsaknaden av ett regelverk som styr generiska proteinläkemedel. Men detta problem hänger ihop med det andra: hur man bevisar att ett generiskt biologiskt läkemedel är kemiskt och terapeutiskt likvärdigt med originalet. För konventionella läkemedel som aspirin, eller till och med toppmoderna läkemedel som Lipitor eller Viagra, är processen enkel. Dessa läkemedel består av relativt enkla, små molekyler som generikatillverkare kan syntetisera direkt i labbet och sedan analysera kemiskt för att säkerställa att de är rena och identiska med namnversionerna. FDA godkänner generika baserat på detta bevis, plus små kliniska prövningar som vanligtvis inkluderar cirka 30 patienter, för att visa att kroppen metaboliserar kopiorna på samma sätt som originalen. Eftersom generikaföretag inte behöver genomföra stora och dyra kliniska prövningar (eller betala för den ursprungliga FoU), kan de sälja läkemedlen billigt och ändå gå med vinst.

Proteinläkemedel är däremot enorma, komplicerade molekyler. Kemister kan inte tillverka dem billigt, eller i vissa fall alls, så bioteknikföretag genmanipulerar istället bakterier och andra celler för att göra det. Beroendet på levande celler ger processen en svart-box-kvalitet; små förändringar i exempelvis temperatur eller reningsförhållanden kan få oavsiktliga resultat, påverka hur väl ett läkemedel fungerar eller till och med orsaka allvarliga biverkningar. Faktum är att, säger Walter Moore, vice ordförande för regeringsfrågor på Genentech, företaget som först producerade rekombinant insulin, våra produkter definieras inte av deras kemiska sammansättning utan av den process genom vilken de tillverkas. Till viss del verkar FDA hålla med; myndigheten godkänner inte bara den färdiga produkten för biotekniska läkemedel utan även produktionsprocessen, som ofta är föremål för separata patent eller som hålls som en affärshemlighet.

Inget av detta utesluter dock kopiering av proteinläkemedel. Flera patenterade versioner av erytropoietin, insulin, humant tillväxthormon och interferon beta säljs i USA. Men varje version skiljer sig något från de andra och har gått igenom hela skalan av kliniska tester som krävs för ett nytt läkemedel – en kvalifikation som vissa biotekniska innovatörer insisterar på att varje proteinläkemedel, unikt eller exemplar, borde behöva uppfylla. Denna branschorganisation skulle vara obekväm med en process som inte inkluderar kliniska prövningar, säger Sara Radcliffe, vd för vetenskap och regleringsfrågor för Biotechnology Industry Organisation. Ett sådant krav skulle i praktiken hindra generisk konkurrens.

Framväxande teknologier kan dock förbättra precisionen i proteinkarakteriseringen, hjälpa till att skilja biotekniska produkter från de processer som används för att göra dem – och kanske minska mängden kliniska tester som krävs. Generikaföretag som israeliska Teva och GeneMedix i England, till exempel, använder ständigt förbättrade analytiska tekniker och beräkningsmetoder för att exakt karakterisera de tredimensionella strukturerna hos proteiner. Dessa strukturer – produkterna av oerhört komplicerade serier av vridningar och veck när proteinerna tillverkas i cellen – påverkar djupt molekylernas effektivitet, styrka och biverkningar.

Nystartade företag som Momenta Pharmaceuticals i USA och Storbritannien-baserade Procognia har utvecklat teknologier för att granska en annan källa till proteinernas ombytlighet: sockermolekylerna som ofta är fästa vid dem under tillverkningen. Enzymerna i däggdjurs- och mänskliga celler som tillsätter dessa sockerarter till proteiner följer regler som verkar variera med cellernas tillväxtförhållanden, så att ta reda på antalet och typerna av sockerarter som är kopplade till ett visst protein har visat sig vara särskilt utmanande. Momenta har kombinerat patenterade enzymer, traditionella analytiska tekniker och unika beräkningsalgoritmer för att exakt kartlägga sådana sockerarter. Procognia använder sockerdetekterande arrayer, analogt med genchips som analyserar gensekvenser eller aktivitet, för att göra samma sak. Ur teknisk synvinkel tror jag att det är möjligt att helt karakterisera ett protein, säger Alan Crane, Momentas vd. Om du kan visa att det är likadant, vilka är argumenten för att inte tillåta en generisk?

Biogenerisk byråkrati

Bortsett från tekniska argument, hävdar många att FDA inte ens har befogenhet att godkänna de flesta biogenerika. När amerikanska lagar om generiska läkemedel antogs på 1980-talet var de helt nya, komplexa biotekniska läkemedlen inte under diskussion. När de diskuterade föll det ingen in att tekniken skulle gå så långt att det skulle vara möjligt att skapa generiska biologiska läkemedel, säger Janice Reichert, senior forskare vid Tufts Center for the Study of Drug Development. Som ett resultat av detta gäller befintlig generikalagstiftning endast småmolekylära läkemedel, inte biologiska läkemedel.

Under en insats 2003 för att förbättra patienternas tillgång till läkemedel tillkännagav FDA planer på att utfärda riktlinjer som skulle börja definiera en godkännandeprocess för generiska proteinläkemedel, men de har hittills försenats två gånger – kanske på grund av myndighetens osäkerhet om dess rättsliga ställning . Även dessa riktlinjer, har regulatorer indikerat, skulle gälla endast för ett fåtal biologiska läkemedel: relativt enkla, väldefinierade proteiner som humant tillväxthormon och insulin. (Faktum är att Sandoz, det schweiziska läkemedelsföretaget Novartis' generikaarm, redan har lämnat in en ansökan om en generisk version av humant tillväxthormon i tron ​​att FDA har befogenhet att godkänna det.) Den enklaste lösningen skulle vara en förlängning av humant tillväxthormon. befintliga generiska lagar för att täcka alla proteinbaserade läkemedel, och senatorerna Orrin Hatch och Patrick Leahy verkar redo att vidta den åtgärden. Paret sponsrade utfrågningar om biogenerika inom senatens rättsliga kommitté i juni, och Leahys anställda säger att han hoppas kunna införa lagstiftning 2005 som skulle tillämpa ramverket för generika med små molekyler på biologiska läkemedel.

Bioteknikföretag kommer oundvikligen att bekämpa sådan lagstiftning, precis som traditionella läkemedelstillverkare motsatte sig tillkomsten av småmolekylära generika. Många av de nuvarande argumenten liknar dem som gjordes för två decennier sedan. Företag hävdar till exempel att copycat-proteiner kommer att minska i intäkter så kraftigt att den dyra forskning som behövs för att utveckla nya livräddande läkemedel kommer att sakta ner eller till och med stanna upp. Innovationstakten inom småmolekylära läkemedel minskade dock inte. Faktum är att generika har tvingat läkemedelsföretag att utveckla förbättringar, såsom tidsrelease eller längre verkande formuleringar, i ett försök att behålla marknadsandelar.

Under tiden har FDA startat en serie offentliga workshops utformade för att bedöma tillgänglig teknik och få feedback från intressenter. Den första sessionen, som hölls i september och utformad för att hjälpa tillsynsmyndigheter att bedöma vetenskapliga argument, blev en mycket polariserad fram och tillbaka mellan bioteknikpionjärer och biogenerikatillverkare. Byrån har hittills varit tyst om hur alla regler kan ha och har planerat en andra workshop i början av 2005.

Men även när biogenerika dyker upp i USA, kanske patienter och försäkringsbolag inte ser samma kostnadsbesparingar som de har med traditionella generika. Priserna kanske inte går ner lika mycket, säger Momenta’s Crane, eftersom hindren är högre i första hand. De lägre priserna på generiska läkemedel – vanligtvis 50 till 66 procent av originalen – härrör från deras förkortade godkännandeprocess och från det faktum att många stater kräver generisk substitution på apotek, så att tillverkare kan avstå från kostsam marknadsföring. Biogenerics kommer nästan säkert att möta strängare testkrav för förhandsgodkännande än generika med små molekyler, åtminstone tills FDA vinner förtroende för att copycat-proteiner kan analyseras tillräckligt bra för att bevisa att de är identiska med originalen. Och de flesta biologiska läkemedel administreras på sjukhus i stället för att delas ut på apotek; eftersom generikaföretag kan möta en kamp i uppförsbacke för att övertyga läkare om säkerheten och effektiviteten av deras läkemedel, innebär detta mer utgifter för marknadsföring.

Ändå, säger Carole Ben-Maimon, VD för biogenerika-utvecklaren Duramed Research, en beräkning på baksidan av kuvertet visar att på lång sikt kan biogenerika – särskilt självadministrerade läkemedel som insulin och humant tillväxthormon – nå hälften -avstängningsmärke. John Langstaff, VD för det kanadensiska biogenerikaföretaget Cangene, tror på samma sätt att ett prisfall på 40 procent är möjligt för vissa läkemedel. Andra ser minskningar på 10 procent till 20 procent som mer realistiska. Även om det inte är idealiskt, skulle även en rabatt på 10 procent vara betydande för läkemedel som kostar tusentals dollar varje år.

Biogenerics kommer nästan säkert att göra sin debut i USA inom de kommande fem åren: kostnaderna kommer att tvinga det, tekniken kommer att möjliggöra det och politiken kommer att försena det. I den mest optimistiska visionen om den biogeneriska framtiden kommer diabetiker att kunna kontrollera sitt tillstånd för kostnaden för en daglig latte, och cancerdrabbade kommer att kunna bekämpa sin sjukdom utan att göra sina familjer i konkurs. Lägre kostnader kan också göra försäkringsbolag, inklusive federala och statliga myndigheter, mer villiga att täcka biologiska läkemedel, vilket ytterligare utökar deras tillgänglighet. När antalet ovärderliga proteinläkemedel ökar, kommer biogenerika inte bara att bli till hjälp utan också nödvändiga – vilket driver en ny sorts bioteknisk revolution.

Dölj