Gen-tystnadsteknik riktar sig mot ärrbildning

En klinisk prövning av en gen-tystnadsbehandling för att minska överdriven ärrbildning pågår nu, vilket bringar antalet aktiva kliniska prövningar för den ännu oprövade gen-tystnadsprocessen känd som RNA-interferens till nästan 20.

Massachusetts-baserad RXi Pharmaceuticals har utvecklat en kemiskt modifierad version av de små störande RNA som driver den biokemiska processen med RNA-interferens, eller RNAi.

RNAi upptäcktes 1998 och har sedan dess exploderat som ett forskningsverktyg för att stänga av valfria gener i labbmiljöer. Strax därefter riktade bioteknik- och läkemedelsföretag sin uppmärksamhet mot siRNA – korta bitar av RNA, DNA:s kusin, som kan förhindra aktiviteten hos den specifika gen som de kompletterar – som ett potentiellt terapeutiskt verktyg, men hittills har ingen framgångsrikt kommersialiserat tekniken. Tekniken har potentialen att minska effekterna av nästan vilken gen som helst i en mänsklig cell, om bara de störande RNA kan komma in.

Eftersom RNA normalt inte passerar genom cellens membran, är det leveranssteget en stor utmaning, säger Phil Sharp , en molekylärbiolog vid MIT och en av grundarna av ett RNAi-företag som heter Alynylam (Sharp diskuterade tidigare den terapeutiska potentialen hos RNAi med Teknikgranskning ). Forskare måste också hitta en balans mellan styrkan av terapin i målceller och biverkningar i andra celler, säger han.

En hudbehandling minskar en del av leveransutmaningen eftersom målområdet är lättillgängligt. RXi injicerar sin ärrbehandling direkt under hudens yttersta lager och levererar en stor del av behandlingen till målområdet, vilket minskar risken för biverkningar till andra delar av kroppen.

På molekylär nivå modifierar företaget sina störande RNA så att de absorberas av membranet i en cell. Företaget lägger till kolesterolmolekyler, som är normala komponenter i cellmembran, till RNA så att molekylen lättare absorberas. Väl i membranet bryts kolesterolet från RNA-molekylen som sedan kan komma in i cellkroppen. RXis version av siRNA är också kortare än konventionella siRNA och har modifierats kemiskt för att motstå det enzymatiska slitaget inuti cellerna.

Den ärrbehandlande föreningen utformades för att minska uttrycket av ett protein som kallas bindvävstillväxtfaktor, eller CTGF, som reglerar flera biologiska vägar involverade i sårläkning och ärrbildning. Proteinet driver produktionen av kollagen och andra cellulära stödmolekyler som kallas matrisproteiner.

Hos vissa människor överproducerar CTGF dessa komponenter, vilket resulterar i överdriven ärrbildning såsom upphöjda ärr eller stora ärr som kallas keloider. RXis VD Geert Cauwenbergh säger att företagets störande RNA minskar skrämsel samtidigt som det tillåter CTGF att utföra sina sårläkande egenskaper. Det störande RNA:t tystar inte [CTGF] 100 procent – ​​det fortsätter att ha viss effekt, men det är inte överdrivet, säger han.

RXi har visat att dess förening kan minska mängden CTGF i odlade mänskliga celler. Cauwenbergh säger att substansen har en gynnsam effekt på ärrbildning hos råttor, och att resultaten från en apstudie bör vara tillgängliga under de kommande veckorna. I teorin kan behandlingen också gynna alla patienter som hoppas kunna undvika ett stort normalt ärr, säg från ett kirurgiskt snitt, men RXi har ännu inte testat denna idé.

CTGF har redan uppmärksammats av Pfizer, som nyligen förvärvade ett företag som utvecklar en annan gen-tystnadsteknik för att minska dess effekter. Det finns dock inga beprövade läkemedel för att förhindra ärrbildning, och medan personer som utvecklar överdriven ärrbildning kan få ärren kirurgiskt borttagna riskerar de att det bildas ytterligare ett kanske större ärr i dess ställe. Antalet personer som kommer att kunna genomgå ärrremodelleringsoperationer kommer att öka dramatiskt om detta läkemedel fungerar, säger Cauwenbergh.

Dölj