Fosterceller erbjuder löfte i prenatal testning

En mikroskopbild gjord med en enhet som används för att isolera enskilda celler.

Året som Led Zeppelin släppte sitt första album, 1969, fann läkare i Kalifornien att de ibland kunde upptäcka Y-kromosomer i vissa celler som samlats in från en gravid kvinnas blod. Det betydde att cellerna kom från barnet, förutsatt att det var en pojke.

Närvaron av fosterceller som cirkulerar i moderns blod antydde omedelbart att infångning och analys av dem kunde vara ett sätt att testa foster för genetiska avvikelser. Men kapplöpningen för att göra det förvandlades till 50-åriga prövningar, och de flesta forskare som var involverade i ansträngningen övergav den. Som det visar sig är fosterceller i en gravid kvinnas blod ganska sällsynta. Ett uns blod kan ha 10 av dem, eller ibland ingen, och de är svåra att hitta.

En som inte gav upp är Art Beaudet, en allmänt hyllad läkare-forskare och professor vid avdelningen för molekylär och mänsklig genetik vid Baylor College of Medicine, som säger att hans labb nu har preliminära bevis för att ett sådant blodprov är möjligt. Skepsisen att någon någonsin kommer att få detta att fungera är enorm, erkänner Beaudet, som uppskattar att upp till ett dussin bioteknikföretag som grundats för att utveckla fostercellsbaserad prenatal diagnostik har erkänt nederlag och stängt sina dörrar. Det har varit ett långt, hårt slit.

Anledningen till att ett sådant test kan förändra prenatal medicin är att en fostercell vanligtvis bär en perfekt kopia av ett fostergenom. Om forskare kan tillförlitligt och upprepade gånger fånga sådana celler i en mammas blod, skulle det innebära en oöverträffad skattkammare av data - och ett sätt att identifiera foster med allvarliga genetiska problem före födseln. Så småningom, om ett sådant test blev allmänt antaget, kunde information om varje DNA-bokstav i varje blivande bebis avslöjas.

För närvarande väljer många kvinnor en annan typ av blodprov som skannar efter foster-DNA som flyter i en mammas blodomlopp. Dessa NIPT-tester (för icke-invasiv prenatal testning) har varit en kommersiell välsignelse eftersom de är ett enkelt och billigt sätt att screena för Downs syndrom, som orsakas av en extra kromosom. Men Beaudet tror att de omedvetet har ökat antalet genetiska avvikelser som inte upptäcks, för även om de inte upptäcker mindre genetiska problem, har de minskat antalet kvinnor som söker efter traditionell fostervattenprov – guldstandarden för prenatal testning, vilket innebär att föra in en lång nål i en gravid kvinnas buk för att samla celler för analys.

Beaudet säger att det som motiverade honom är det ständiga flödet av familjer som föder spädbarn med mycket svåra funktionshinder. Testet kommer att börja med att identifiera deletioner och duplikationer inom en kromosom (det vill säga saknade eller ytterligare delar), inklusive de som klassificeras som de novo, vilket betyder att de är nya för fostret snarare än att de ärvs från föräldern. Liksom NIPT skulle cellbaserade tester också hitta större kromosomfel som trisomier eller extra kopior av en kromosom.

När den processen väl är etablerad skulle Beaudet gå vidare till att hitta mindre de novo-mutationer, som dyker upp i cirka 500 gener och påverkar så många som en av 200 graviditeter. Sammantaget är dessa fel fem gånger så frekventa som Downs syndrom, säger han. De är ansvariga för en rad sällsynta tillstånd, inklusive vissa fall av autism och Prader-Willis syndrom, vilket resulterar i intellektuell funktionsnedsättning och okontrollerad hunger som kan leda till fetma.

Beaudet har arbetat med två företag, Arcedi Biotech och RareCyte, som har teknologi för att upptäcka och plocka ut en cell från miljoner i ett blodprov. RareCyte, baserat i Seattle, använder en skanner i storleken av en stor mikrovågsugn för att titta på blodprover från gravida kvinnor och upptäcka trofoblaster, eller celler från moderkakan som delar fostrets DNA. Ett mikroskopiskt sugrör används för att suga upp en given cell. Baylor-forskaren säger att hans data visar att det är möjligt att analysera DNA från enstaka celler på ett sätt som efterliknar resultaten av andra tester, men han medger att tekniken ännu inte är automatiserad eller konsekvent nog att erbjudas rutinmässigt. Vi har gjort fenomenala framsteg de senaste två åren, säger han. Men vi måste bevisa med tiden att vi kommer att vara annorlunda.

Diana Bianchi, en genetiker och neonatolog vid Tufts Medical Center, som arbetat i flera år med att studera fosterceller, tycker att uppgiften fortfarande är för svår. Dessutom kan sättet som DNA läses upp från en cell – det måste kopieras många gånger först – introducera fel. Det låter väldigt förföriskt, som att den gamla pojkvännen säger: 'Kan vi träffas igen?' säger Bianchi. Men jag tror inte att något har förändrats i förhållandet ännu. Min uppfattning har varit att vi behöver ett grundläggande språng inom teknik eller biologi för att få fler fosterceller att cirkulera.

Bianchi satsar istället på vidareutveckling av befintliga prenatala blodprover. Dessa tester, som redan erbjuds allmänt och fungerar bra, söker efter fragment av cellfritt eller löst DNA som flyter i en gravid kvinnas blod. Medan mer än 90 procent av DNA:t tillhör modern, kommer 5 till 10 procent från moderkakan eller fostret och kan mätas med snabbavfyrande sekvenseringsmaskiner. Sådana tester kan hitta stora problem som en extra kromosom, men på grund av hur moderns och barnets DNA blandas ihop kan de ännu inte tillförlitligt upptäcka mindre fel som fortfarande är allvarliga.

Konst är inte en dum person, säger Ronald Wapner, en klinisk genetiker och specialist i mödra-fostermedicin vid Columbia University Medical Center, som bedrev en liknande jakt på fosterceller för flera år sedan. Han har varit på ett korståg för att hitta fosterceller. Han har jobbat med detta länge. Varför i helvete gå på detta korståg? För det skulle förändra allt.

Så småningom kan celler vara ett sätt att rutinmässigt få en komplett gensekvens, vilket gör det möjligt att upptäcka även individuella förändringar av DNA-bokstäver. Med en cell, säger Wapner, kan du sekvensera ett foster och hitta punktmutationer [de som involverar en enda nukleotidbas], vilket du praktiskt taget inte kan göra nu.'

Beaudet hoppas att Baylor kan skala upp till att utföra 10 tester i veckan på forskningsbasis inom de närmaste månaderna. Nästa steg skulle vara att marknadsföra testet, förmodligen för cirka 3 000 dollar, även om priset skulle behöva sjunka till under 1 000 dollar för att vara konkurrenskraftigt med cellfria DNA-tester. För närvarande rekommenderas bekräftelse av resultat via invasiv testning.

Beaudet tror också att det är möjligt att fånga celler kan vara ett sätt att sekvensera hela genomet av ett foster, något han säger att han kommer att försöka göra. Men idén att föräldrar i förväg skulle kunna veta om hela deras bebis genetiska sammansättning – varje hälsorisk eller färgen på håret – är fortfarande kontroversiell. Det skulle bli en debatt om huruvida det är rättvist mot fostret, säger Beaudet. Han säger att Baylor istället koncentrerar sig på att upptäcka förödande hälsoproblem: Det viktiga är att hitta mycket allvarliga mutationer som orsakar mycket allvarliga funktionshinder. Det är fokus.

Dölj