Föryngra chansen till moderskap?

En djärv startup tror att det kan ge 40-iga kvinnor en bättre chans att skaffa barn. Ska desperata blivande föräldrar tro det? Förbi

• Karen Weintraub arkivsida

9 december 2016

I april förra året hyrde Omar och Natasha Rajani en hall, bjöd in 130 gäster och anlitade en magiker för att underhålla de små. I Natashas familj är första födelsedagsfester stora firanden. Och familjen Rajanis, som bor i Toronto, kände sig särskilt entusiastiska eftersom de under lång tid inte var säkra på att de någonsin skulle kunna kasta en.

Natasha, 35, kämpade i fyra år för att bli gravid. Hon och Omar, 40, försökte först naturligt; sedan använde de hormoner, vilket ledde till en utomkvedshavandeskap, där det befruktade ägget implanterades utanför livmodern – vanligtvis i den smala äggledaren – och måste avlägsnas. Sen mer hormoner. Därefter provrörsbefruktning (IVF). Ingenting fungerade.

Den här historien var en del av vårt januarinummer 2017

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Natashas förlossningsläkare erbjöd nästa ett ovanligt alternativ: paret kunde prova en ny metod för att förbättra oddsen för IVF, som erbjuds av ett företag i Boston-området som heter OvaScience. Tillvägagångssättet, kallat Augment (för Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer), är än så länge endast tillgängligt i Kanada och Japan (OvaScience har ännu inte sökt godkännande från amerikanska tillsynsmyndigheter). Det krävde att läkaren samlade celler från en av Natashas äggstockar och skördade deras mitokondrier – de små kraftverken som ger bränsle till våra celler. Dessa extraherade mitokondrier skulle sedan injiceras i ett av hennes ägg tillsammans med hennes mans spermier, och embryot skulle överföras till hennes livmoder under en standard IVF-procedur. Enligt OvaScience skulle den extra energin från äggstocksmitokondrierna ge hennes ägg en boost, vilket främjar befruktning.

Det Natasha och jag gillade med det var att det var ungefär som självbehandling, säger Omar. Vi trodde att det var något som var säkert, och det var nästan som att kroppen behandlade och läker sig själv. Vi var väldigt, väldigt glada över möjligheten att prova det.

Infertilitet drabbar mer än 10 procent av amerikanska kvinnor - en siffra som ökar eftersom många kvinnor väntar längre innan de överväger att vara föräldraskap.

I omgången av IVF som Natasha hade efter att ha provat den nya proceduren blev hon gravid med en pojke, Zain, nu nästan två. Det spelar egentligen ingen roll, säger Rajanis, om Augment var orsaken till den framgångsrika graviditeten. Allt de vet är att det kändes som ett mirakel. De har ett litet barn med en alltid solig läggning – han är bara ett barns absoluta glädje, säger Natasha – och ytterligare två frysta embryon som en dag kan bli hans syskon.

Natasha och Omar Rajani kämpade med infertilitet när deras läkare föreslog en ny procedur.

Huruvida Augment faktiskt gjorde skillnaden i Zains uppfattning kan ha långtgående konsekvenser för hur vi tänker om både infertilitet och åldrande. Infertilitet drabbar mer än 10 procent av amerikanska kvinnor - en siffra som ökar eftersom många kvinnor väntar längre innan de överväger att vara föräldraskap. Kvinnlig fertilitet börjar sjunka efter 35 års ålder. Bland kvinnor som vänder sig till assisterad befruktning som IVF, resulterar endast 40 procent av försöken från dem under 35 i en levande födsel, medan 2 procent av kvinnorna bland kvinnor över 44 gör det – till stor del pga. ett minskande antal ägg och en försämring av deras kvalitet.

OvaSciences procedur skulle inte bara kunna hjälpa många kvinnor vars fertilitet har sjunkit med åldern, utan det skulle vara en av de första framgångsrika försöken att bromsa kroppens obevekligt tickande klocka, vilket ger lockande ledtrådar för sätt att stoppa åldrandet mer generellt.

Företagets medgrundare och genetikprofessor vid Harvard University, David Sinclair, säger att att erövra den övergripande åldrandeprocessen är en fråga om när, inte om. Vi är vid en punkt där vi vet hur man förlänger livslängden hos däggdjur, och nu finns det ett lopp för att se vem som kan bevisa att vi kan göra detta hos människor, säger Sinclair. Kvinnlig fertilitet, säger han, är ett av de första kroppsliga systemen som bryts ner med åldern, och han ser att vända infertilitet som en inkörsport till att vända åldrandet i sig. Målet, förkunnar Sinclair, är att ha revolutionerande teknologier som OvaScience tillgänglig för alla – och inte att bara behandla fertilitet, utan ytterligare 2 000 åldersrelaterade sjukdomar, från diabetes till Alzheimers.

Trots Sinclairs entusiasm är det möjligt - till och med troligt, säger vissa forskare - att OvaSciences procedur inte gjorde någonting alls. För det första är IVF notoriskt oförutsägbart. Rajanis kanske bara hade tur andra gången, precis som de hade otur den första.

Mer än ett dussin intervjuer med experter inom fertilitet och tidig utveckling avslöjar få vetenskapliga motiveringar för vad som gjordes med Natasha Rajanis ägg och de av de 300 andra kvinnorna som har gått igenom proceduren, som kostar en IVF-klinik från $6 000 till $7 000. (Den avgift som klinikerna tar ut patienterna kommer att variera.) Företaget skördar mitokondrierna från vad man tror är omogna äggceller som finns i äggstocksslemhinnan; tanken är att dessa så kallade äggprekursorceller har fräschare mitokondrier än de åldrande mogna äggen. Men det finns få övertygande bevis för att de är vad OvaScience säger att de är: celler med kraften att förvandlas till ägg. Och även om sådana äggprekursorceller existerar och deras mitokondrier är mer ungdomliga än de i en kvinnas ägg, bevisar det att en sådan energiökning kan förbättra fertiliteten?

Det finns väldigt lite data som stöder fördelarna med dessa procedurer, och ofta är den biologiska logiken osammanhängande, säger Jacob Hanna, expert på embryonala stamceller vid Weizmann Institute of Science i Israel, som granskade OvaSciences information på begäran av MIT Technology Review . Jag hoppas att företaget kan tillhandahålla solida data och experiment om dessa tillvägagångssätt... Det låter mer just nu som voodoo eller alkemi.

Så leder OvaScience ett genombrott i kampen mot en av de mest grundläggande processerna för åldrande, eller säljer falska förhoppningar med lite vetenskapligt berättigande?

Zain Rajani njuter av sin första födelsedagstårta i april.

Ungdomligt äktenskap
Grundandet av OvaScience kom till som ett äktenskap mellan två av medicinens mest djärva och ofta kontroversiella områden: anti-aging forskning och infertilitetsforskning. Företaget spårar specifikt sitt vetenskapliga ursprung till arbetet av reproduktionsbiologen Jonathan Tilly, nu vid Northeastern University i Boston. Börjar med en 2004 papper , Tilly har utmanat årtionden av vetenskaplig dogm om att flickor föds med hela sitt livs förråd av ursprungliga äggceller, som så småningom kommer att mogna till ägg. Efter puberteten mognar detta lager av ägg med en hastighet av ungefär ett i månaden, och det förnyas aldrig. Nedgången i kvinnlig fertilitet runt 35 inträffar när denna tillgång torkar upp, och klimakteriet slår när äggen tar slut. Men Tillys forskning antydde – först hos möss och sedan hos människor – att slemhinnan i äggstocken innehåller grunderna för en ny förråd. Om Tilly har rätt i sina slutsatser, kan lösa infertilitet bara vara en fråga om att hitta dessa äggprekursorceller och få dem att mogna (se 10 Breakthrough Technologies 2012: Äggstamceller).

Sinclair säger att det var naturligt för honom att samarbeta med Tilly, som då var på Harvard. Tillys arbete berörde ämnen som fascinerade Sinclair: hur kroppen åldras och vad som kan göras för att bromsa den processen. Jag hade försökt ta reda på vad som är de främsta anledningarna till att vi blir gamla och varför fungerar inte celler ju äldre vi blir, säger Sinclair.

Sinclair introducerade Tilly för två bioteknikföretagare, Rich Aldrich och Michelle Dipp, med vilka Sinclair tidigare hade drivit ett anti-aging-företag som heter Sirtris Pharmaceuticals. Det företaget var baserat på Sinclairs forskning om sirtuiner, proteiner som kan bromsa åldringsprocessen och som kan aktiveras av resveratrol, en förening som oftast finns i rött vin. Sirtris såldes till GlaxoSmithKline 2008 för 720 miljoner dollar (GSK stängde sin Sirtris-anläggning 2013, och absorberade sirtuinarbetet i sina egna forskningsinsatser), och biotechinvesterarna letade efter sitt nästa stora spel. När de potentiella partnerna frågade Tilly hur han kunde kommersialisera sin forskning, säger Sinclair, kom Tilly på idén om Augment, genom att använda prekursorcellerna för att föryngra åldrande ägg. (Tilly avböjde att kommentera den här historien.) Det räckte för gruppen att skapa OvaScience, där Dipp var VD fram till förra sommaren.

Sinclair antar att mitokondrier är avgörande för åldrande. Tanken är enkel. Åldrande celler har gamla, långsamma mitokondrier; unga mitokondrier lika unga celler. Därav Augment-programmet för att föryngra ägg med mitokondrier från celler som är yngre och mer energiska. Sinclair har också grundat två andra företag, MetroBiotech i Boston och CohBar i Menlo Park, Kalifornien, för att utveckla läkemedel relaterade till mitokondriella funktioner. CohBar hoppas att peptider tillverkade av mitokondrier kan vara användbara mot bland annat diabetes, fetma och Alzheimers, medan MetroBiotech bedriver en terapi för att behandla sjukdomar associerade med felaktiga mitokondrier. Det testar ett läkemedel som ökar nivåerna av nikotinamidadenindinukleotid, NAD, en förening som är involverad i energimetabolismen i mitokondrierna. Samma molekyler [i läkemedlet] vi tror kommer att behandla åldrandet självt, säger Sinclair, med hänvisning till en 2013 papper hans lag publicerade i Cell .

Åldrande celler har gamla, långsamma mitokondrier. Därav idén att föryngra ägg med mitokondrier från celler som är yngre och mer energiska.

Sinclairs intresse för åldrande har blivit personligt. Nu 47 och arbetar i ett stressigt jobb på Harvard, har han tid att träna knappt mer än en gång i veckan. Utöver sina akademiska och kommersiella uppgifter sitter han också i den rådgivande styrelsen för InsideTracker, ett företag baserat i Cambridge, Massachusetts, som använder nivåer av glukos, vitamin D och andra blodfaktorer för att bestämma en klients inre ålder, i motsats till den kronologiska. 2011, säger Sinclair, klockade han in på 57, ett och ett halvt decennium över sin faktiska ålder. I juli 2015, övertygad om att han skulle dö ung, höjde han sina dagliga doser av resveratrol. Han lade också till MetroBiotechs NAD-prekursor, som ännu inte har testats i människor och är för dyr för alla som inte får den att använda.

Sinclair säger att InsideTrackers åldrande markörer nu sätter honom på 31. Han har tappat vikten han har burit på sedan college och har tillåtit sig själv att äta efterrätt igen, eftersom hans kropp klarar av det. (Viktminskning är inte hans mål, säger han, men mitokondrier är också ansvariga för att bränna fett, så viktminskning kan vara en bieffekt av behandlingen.) Resultaten på möss och mitt experiment för ensam person tyder på att åldrande är mer reversibelt än vi trodde, säger han.

För tidigt
I ett orördt labb med utsikt över en trafikerad motorväg i Bostons förorter identifierar och räknar OvaScience-forskare vad de tror är äggprekursorceller. Dessa utgör, säger OvaScience, cirka 6 procent av cellerna på ytan av äggstocksbarken. I Augment-proceduren tar en IVF-kirurg laparoskopiskt bort en del av detta lager som är ungefär hälften så stor som en krona. Vävnaden skickas till ett OvaScience-labb, där mitokondrierna extraheras och skickas tillbaka till fertilitetskliniken. Strax före befruktningen förs mitokondrierna in i ägget vid sidan av spermierna. Sedan fortsätter IVF som vanligt.

Preliminära data tyder på att proceduren förbättrar fertiliteten. I sin senaste studie, som släpptes vid en konferens i november, rapporterade OvaScience en framgångsfrekvens på 31 procent bland 75 patienter som hade genomgått minst en tidigare omgång IVF innan de försökte Augment. Det är notoriskt svårt att få bra data om resultat från fertilitetskliniker, men under 2015 studie i Journal of the American Medical Association brittiska forskare fann att cirka 30 procent av kvinnorna är framgångsrika i sin första omgång av IVF och 16 till 25 procent är framgångsrika i varje efterföljande omgång (utan Augment). Så om resultaten för Augment visar sig vara verkliga, ökar det framgångsfrekvensen från cirka 20 procent till 30 procent per omgång – en betydande, om än blygsam, förbättring.

En forskare tittar genom ett mikroskop på OvaSciences huvudkontor i Waltham, Massachusetts.

En OvaScience-forskare dissekerar en bit av en äggstock.

Men dessa resultat registrerar helt enkelt upplevelsen hos Augment-patienter. Som är fallet i många tidiga forskningsstudier jämfördes de inte med kontroller, så det finns inga övertygande bevis för att proceduren gjorde skillnaden. OvaScience räknar med att få data från ytterligare två prövningar, inklusive cirka 300 patienter, under andra halvåret 2017. OvaSciences patent på cellerna och procedurerna skyddar dock företagets affärsintressen och hindrar utomstående från att testa dess protokoll. Så det har inte gjorts några oberoende tester. Jag bad en forskare att undersöka och kommentera OvaSciences Augment-forskning. Efter att ha tittat på materialet som företaget hade presenterat för mig vägrade han att säga något. Det fanns ingen vetenskap att granska, sa han - bara anekdoter.

OvaScience planerar två andra projekt för dessa äggprekursorceller. I ett program som det kallar OvaPrime, extraheras cellerna från den yttre svålen på äggstocken, isoleras och återimplanteras sedan i huvuddelen av äggstocken, där de förväntas mogna till friska, livskraftiga ägg. Förfarandet är utformat för att hjälpa kvinnor som inte gör tillräckligt med ägg - cirka 30 procent av infertila kvinnor, enligt Centers for Disease Control and Prevention. Företaget gör säkerhets- och genomförbarhetsförsök nu och förväntar sig snart att ta ställning till om man vill fortsätta med detta tillvägagångssätt kommersiellt.

I ett annat program, kallat OvaTure, hoppas OvaScience så småningom kunna utföra IVF utan hormoner. Hormoner behövs nu för att stimulera en kvinnas kropp att frigöra så många ägg som möjligt. Men för många kvinnor är hormoninjektioner den värsta delen av IVF, med potential att orsaka humörsvängningar, illamående, kräkningar, buksmärtor och en mycket liten risk för dödsfall. Med OvaTure skulle kvinnan få några prekursorceller borttagna och de skulle lockas i en labbskål för att mogna till fullt fungerande ägg, alla utan hormoner. Företaget undersöker dock fortfarande om denna teknik kommer att fungera.

Dessa projekt kommer till stor del att avgöra hur viktigt OvaScience bidrag till fertilitet och anti-aging vetenskap kommer att vara. Augment kan ha en begränsad effekt även om prekursoräggcellerna inte riktigt kan förvandlas till ägg, som många forskare tror. Och Stock säger att till cirka $7 000 per behandling är Augment en bra affär om det räddar familjer från ytterligare en omgång IVF, som lätt kan kosta $10 000 till $15 000 per cykel. Men de två mer ambitiösa ansträngningarna, OvaPrime och OvaTure, kommer aldrig att fungera om inte Tillys slutsatser är rätt. Hans forskning kritiserades kraftigt av kollegor 2004, och hans senare publikationer raderade inte skepsisen. Möss kan mycket väl ha dessa äggprekursorceller, säger flera forskare. Men stora, långlivade djur skiljer sig ganska mycket från möss när det gäller reproduktion - och Tilly har ännu inte övertygat andra forskare om att kvinnor bär runt på celler som kan utöka sin fertilitet.

Ändå kommer fler forskare till möjligheten att äggprekursorceller existerar, säger Evelyn Telfer, en reproduktionsbiolog vid University of Edinburgh. Från början var hon ganska tveksam till Tillys fynd, hon ändrade sig efter att ha besökt hans labb, välkomnat honom till sitt eget och arbetat med äggprekursorcellerna själv. Som med allt som är nytt tar det tid att komma in i människors medvetande, säger Telfer, som nu samarbetar med OvaScience. En liten studie som hon nyligen har avslutat tyder på att äggprekursorceller kan hjälpa kvinnor att regenerera sin äggtillförsel efter att ha upplevt en katastrof, som kemoterapi mot cancer. Det är en observation vi har gjort, och vi måste göra mycket mer arbete för att ta reda på vad dessa celler gör med äggstocken och varför vi ser ett ökat antal ägg, säger hon.

Oavsett vad dessa celler är, ifrågasatte det dussintal forskare som intervjuades - av vilka de flesta inte ville ha sina namn associerade med företaget - idén att använda dem för att föryngra äldre ägg. Det är inte vetenskapligt uppenbart att tillförsel av extra energi till äggceller skulle göra dem mer fertila.

Carol Hanna, en stabsforskare för Assisted Reproductive Technology Core Laboratory vid Oregon Health & Science University i Portland, säger att hon och andra inom området verkligen hoppas att Tillys vetenskap är korrekt, men de tycker att det inte borde ha gått så snabbt till kommersialisering. Jag tror att många människor hamnar i mitten - de vill tro det men har inte sett den där informationen som övertygar dem, säger hon. Renee Reijo Pera, en reproduktions- och stamcellsbiolog vid Montana State University, är ännu mer rak: Nästan alla tror att den kommersiella sidan av hela företaget kom långt före vetenskapen.

Inom de flesta andra medicinområden än fertilitet är det standardpraxis att bevisa att något fungerar innan man erbjuder det till patienter. Regler i många länder tillåter dock fertilitetskliniker att prova en procedur först och testa den flera år senare. Som ett resultat är dussintals så kallade tilläggsprocedurer till IVF tillgängliga för kvinnor med mycket lite vetenskapligt berättigande. Branschledare försvarar detta tillvägagångssätt; det första provrörsbarnet skulle aldrig ha fötts om det hade funnits fler regleringar. Men denna brist på rigorös tillsyn gör också patienter sårbara för övergrepp, säger Carl Heneghan, chef för University of Oxfords Center for Evidence-Based Medicine. Det stora antalet behandlingar som är tillgängliga säger att de alla inte kan fungera, föreslår Heneghan. Folk kommer att prova vad som helst. Det är där problemet börjar.

Men det finns faktiskt inte många alternativ tillgängliga för infertila par, säger Jake Anderson-Bialis, en riskkapitalist som blev fertilitetsförespråkare som var med och grundade patientgemenskapen FertilityIQ. Internationella adoptioner har blivit mycket svårare; IVF är kostsamt och sätter kvinnor på en hormonell berg-och dalbana; och att köpa en annan kvinnas ägg om deras egna är för gamla kan lägga till $30 000 eller mer till den kostnaden.

Anderson-Bialis säger att han inte klandrar OvaScience för att ha tagit sina produkter till marknaden innan vetenskapen är väl etablerad. Infertilitetsbranschen har alltid varit så. Och enligt hans uppfattning är problemet med infertilitet så stort att det motiverar ett visst risktagande.

Förbättra oddsen
Det här har varit några hektiska månader för OvaScience. Under 2016 tecknade företaget sju nya kliniker i Kanada och Japan, vilket ger det totala antalet till nio över hela världen. Harald Stock, som hoppade från styrelsen till VD:s stol i juli, säger att företagets tjänstemän har börjat prata med U.S. Food and Drug Administration för att undersöka vad som krävs för att få Augment till marknaden i USA. Han kommer snart att besluta om han ska fortsätta med programmen OvaPrime och OvaTure. Och företaget, som hade mer än 130 miljoner dollar i kontanter den 30 september, beslutade att gå bort från sin ursprungliga affärsplan att installera små labb i var och en av klinikerna som använder dess produkter, istället förlita sig på ett centraliserat labb, vilket är billigare och enklare för kvalitetskontroll.

Vilka är de främsta anledningarna till att vi blir gamla?

Att lansera en produkt och ett företag tar tid och personal, så Stock säger att han är fast besluten att gå långsamt och medvetet. Vi måste vara disciplinerade för att inte bli överväldigade, säger han. Vi är fortfarande ett företag med 100 personer och kan inte vara överallt. Företaget har valt att bygga upp sin verksamhet i Kanada först, eftersom det kan täcka större delen av landet från bara ett fåtal städer, säger Stock, vilket betyder att det inte finns något behov av en massiv säljkår. Han väntar med att börja marknadsföra tills tillräckligt många kliniker har utbildats, så att alla som vill ha Augment kan få det.

IVF är ett växande företag. Det förväntas expandera från cirka 10 miljarder dollar idag till 22 miljarder dollar globalt 2020. Augment, säger han, kan hjälpa kvinnor som misslyckas med att bli gravida i en första omgång IVF. Ett större pris för företaget kan vara i dess andra projekt. OvaPrime skulle kunna göra det möjligt för kvinnor som saknar livskraftiga ägg att få biologiska barn, säger han. Och alla som genomgår IVF skulle föredra att hoppa över hormonerna.

I slutändan kanske OvaSciences marknad inte visar sig vara särskilt stor. IVF har blivit markant bättre under de senaste åren. Och frysning av embryon och till och med ägg, som kostar ungefär lika mycket som IVF plus en årlig lagringsavgift på $500 till $1 000, har nyligen gjort det mycket lättare för kvinnor att bevara ägg av hög kvalitet i slutet av 30- och 40-årsåldern. Det är äggets ålder – inte kvinnan – som verkar spela roll: kvinnor i 40-årsåldern klarar sig lika bra som yngre kvinnor om kvaliteten på deras frysta ägg är hög, säger Hal Danzer, medgrundare av Southern California Reproductive Center, en fertilitetsklinik i Beverly Hills, Kalifornien. Frysning av embryon, under tiden, gör det möjligt för laboratorier att välja ut de som är mest sannolikt att lyckas och överföra dem efter att de hormoner som behövs för att stimulera äggproduktionen har lämnat kroppen.

Förbättrade IVF-framgångar lämnar mindre utrymme för Augment att lysa. Att höja oddsen till och med något kommer ändå att locka några blivande föräldrar. Danzer säger att hans patienter, av vilka många skjutit upp föräldraskap för sina karriärer, är desperata efter att bli gravida. Han har hänvisat flera patienter till kliniker i Kanada så att de kan prova Augment, men på frågan om han skulle använda det på sin egen klinik säger han: Jag tycker att det är lite för tidigt att säga.

Karen Weintraub är frilansande hälso- och vetenskapsskribent i Cambridge, Massachusetts.

Den här historien uppdaterades för att inkludera ytterligare detaljer om pågående studier av Augment.

Dölj