Första livet och nästa liv

Föraren stängde av motorn på sin mullrande ryska truppbärare vid kanten av en djup kanjon uthuggen av en ström av glaciärt smältvatten. Vår lilla forskargrupp – som inkluderade Stanford-studenterna Jamie och Meaghan, postdoktorerna Jan och Jake från Carnegie Institution of Washington, och vår guide, Vladimir – klättrade ner från lastbilen för en välkommen sträcka efter en skakande fem timmars bilresa från Petropavlovsk. Sedan axlade vi våra packningar och började klättra, knasande över packad snö och is mellan husstora stenblock. När vi stannade för att andas och tittade tillbaka nedför, kunde vi se askan och lavaflödena från tidigare utbrott eroderas in i kullar och dalar, med spridda fläckar av låga buskar i skyddade områden långt nedanför. Kamchatkas taggiga vulkaniska landskap definierade horisonten. Ovanför oss skymde vårt mål: den sprängda toppen av Mount Mutnowski, en vulkan som hade fått ett utbrott bara några år tidigare.

Två timmar senare och 2 000 fot högre kikade vi över kanten av kratern. Det var svårt att förstå kaoset under oss. Det fanns inget levande i detta landskap av svart och grå sten förutom vårt team på sex. En liten glaciär på andra sidan höll på att smälta in i kratern, och avlägsna brusande ljud emanerade inifrån när ånga steg upp i den blå himlen. Jord, luft, eld och vatten, tänkte jag – de uråldriga elementen, samlade här i fjärran östra Ryssland, omrörda av värmeenergi som blivit över från början av vår planets historia. Förutom glaciären verkade denna plats som en kvarleva från den tiden – en modell av hur jorden såg ut för fyra miljarder år sedan, innan livet började. Vi tog oss ner i kratern, ibland med gasmasker för att skydda våra lungor mot frätande gaser.

Den här historien var en del av vårt majnummer 2009

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Mitt fältarbete i Kamchatka stöddes av ett NASA-anslag, och vårt huvudmål var att bättre förstå geokemiska förhållanden relaterade till livets ursprung på jorden och kanske på Mars. Tidigare publikationer i ryskspråkiga tidskrifter hade rapporterat att organiska föreningar, inklusive aminosyror, fanns i de kokande källorna och ångorna från vulkaner i Kamchatka. Alla är överens om att livets ursprung krävde en källa till organiska föreningar, men ingen vet riktigt vad den primära källan kan ha varit. En möjlighet är att de flesta av föreningarna producerades genom geokemisk syntes i vulkaniska områden tidigt i jordens historia, och det skulle vara ett verkligt genombrott om vi kunde upptäcka liknande reaktioner i vulkaner idag.

Det andra målet var i princip att säkra min insats. Tänk om vi kom hela vägen till Kamchatka och inte hittade några organiska föreningar? Det skulle vara pinsamt. Av denna anledning tog jag med mig en blandning av föreningar liknande de vi trodde kunde ha varit tillgängliga för fyra miljarder år sedan för att kickstarta livet: fyra aminosyror, en fettsyra, fosfat, glycerol och nukleinsyrans fyra baser. Vi visste att under laboratorieförhållanden kan dessa komponenter reagera för att producera mer komplexa föreningar relaterade till de molekylära strukturerna och funktionerna som är karakteristiska för livet. Jag föreslog att jag skulle lägga till dessa i en vulkanisk pool för att se vad som skulle hända. De flesta av mina kollegor anser att den här typen av experiment är lite fåniga eftersom förhållandena är så okontrollerade, men jag ser det som en verklighetskontroll. Vi kan få intressanta reaktioner på att arbeta i ett laboratorium, men tänk om vi förbiser något som blir uppenbart först när vi försöker simulera dessa reaktioner i en naturlig miljö?

Symbios och syntetisk biologi
När jag först började höra termen astrobiologi för några år sedan lät det märkligt disharmoniskt. Och så dök en annan ny disciplin upp som var ännu mer av en sträcka: syntetisk biologi . Men det är så vetenskapen fortskrider – genom en slags symbios mellan till synes orelaterade discipliner, där traditionell biologi och kemi blir biokemi, och biologi och fysik blir biofysik. Jag började min karriär med traditionella biofysiska studier på membran, men nu finansieras en del av min forskning av NASA:s astrobiologiprogram, och många av våra experiment kan beskrivas som syntetisk biologi: tillämpningen av ingenjörstekniker för att designa eller omdesigna biologiska funktioner och system.

Området syntetisk biologi är hett just nu, eftersom dess metoder är potentiellt mycket kraftfulla. Syntetiska biologer vet tillräckligt om levande system för att förändra genetiska program på användbara sätt, hur expertdataprogrammerare ändrar mjukvara. Men vad har sådan högteknologisk vetenskap att göra med vulkaner och livets ursprung? Louis Pasteur kommenterade en gång att slumpen gynnar det förberedda sinnet; mycket ofta ger även den mest grundläggande forskningen en oanade tillämpning. Till exempel är ett av de mest kraftfulla verktygen inom molekylärbiologi polymeraskedjereaktionen (PCR), som används för att amplifiera DNA - det vill säga för att göra flera kopior av en given sekvens. I PCR kombineras cykler av uppvärmning och kylning med DNA-syntes genom ett polymeras, ett enzym som katalyserar uppbyggnaden av stora molekyler (polymerer) från små molekyler (monomerer). Kary Mullis kom på idén 1983, först med ett polymeras från ordinarie E coli bakterier, men det behövdes ett polymeras som kunde överleva nära-kokande temperaturer. 1965 – i helt orelaterade forskning – upptäckte Thomas Brock en primitiv bakterie, som han döpte till Thermus aquaticus , som bor i de vulkaniska varma källorna i Yellowstone National Park. Denna organism är den ursprungliga källan till det värmebeständiga Taq polymeras som nu används i alla kommersiella PCR-enheter.

Om vi ​​följer Pasteurs råd kan vi öka chanserna för fler sådana otroliga upptäckter. I synnerhet kan vi förbereda våra sinnen genom att bredda omfattningen av syntetisk biologi till att omfatta studier av livets ursprung. Jag kommer att börja med att beskriva naturens version av syntetisk biologi; sedan kommer jag att visa hur vår växande förståelse av livets molekylära mekanismer föreslår ett sätt att reproducera livets ursprung i laboratoriet.

Första livet: Syntetisk biologi i det vilda
För att ta oss an frågan om livets ursprung måste vi ha en uppfattning om hur jorden såg ut för fyra miljarder år sedan. Det finns goda bevis för att hav redan fanns, som föregick livet med flera hundra miljoner år. Haven var salta, förmodligen något sura, med vulkaniska landmassor som steg över havet. Nederbörden på dessa öar producerade sötvattendammar, så en marin miljö är inte den enda där livet kunde ha börjat. Atmosfären var en blandning av koldioxid och kväve, med lite eller inget syre, och den globala genomsnittstemperaturen var 60 till 70 °C, mycket högre än dagens 15 °C. De första livsformerna liknade därför troligen de termofila bakterier som idag bor i varma källor.

Hur kunde livet börja i en så föga lovande miljö? Charles Darwin undrade ibland över det, även om han var för konservativ för att offentligt spekulera om livets ursprung. I ett privat brev till sin vän Joseph Hooker skrev han: Men om (och Åh! vilket stort om!) vi kunde bli gravida i någon varm liten damm, med alla möjliga sorters ammoniak och fosforsalter, ljus, värme, elektricitet, etc. ., närvarande, att en proteinförening bildades kemiskt redo att genomgå ännu mer komplexa förändringar, i dag skulle sådan materia omedelbart slukas eller absorberas, vilket inte skulle ha varit fallet innan levande varelser bildades. Och hans stora bok On the Origin of Species berör frågan i en enda mening: När man ser till livets första gryning, när alla organiska varelser, som vi kan tro, presenterade den enklaste strukturen, hur, har det frågats, kunde de första stegen i utvecklingen eller differentieringen av delar har uppstått?

Mindre vältaligt, vad skulle krävas för att livets utveckling ska börja? Först och främst fungerar evolutionen på populationer, inte enstaka organismer, så vi måste hitta ett sätt att generera ett stort antal molekylära system i den prebiotiska miljön. Vidare måste det finnas stor variation i deras egenskaper. Kravet på variation inom en population innebär att de första livsformerna som kan utvecklas inte kan vara slumpmässiga blandningar av replikerande molekyler som inte kan sammanfogas till diskreta enheter; istället skulle de vara system av interagerande molekyler inkapslade i något som liknar en cell.

Ett slags laboratorium: Författaren tar prov på kokande fumaroler i kratern på berget Mutnowski i Kamchatka, Ryssland

Systemen skulle behöva uppvisa livets två primära funktioner: tillväxt och reproduktion. Celler växer genom att ta in näringsämnen – enkla molekyler från miljön. De använder energi för att länka dessa molekyler till polymererna som vi kallar proteiner och nukleinsyror. Reproduktion kräver en mekanism genom vilken genetisk information kan lagras och sedan replikeras, så att informationen, i form av gener, kan föras vidare. Men överföringen av information är med nödvändighet ofullkomlig. Ett visst antal fel – mutationer – måste uppstå för att skapa variationer i befolkningen som de som gjorde det möjligt för primitivt liv att utforska olika nischer och börja utvecklas mot dagens magnifika biosfär på jorden.

Vi pratar om livsformer som är mycket enklare än till och med de mest primitiva bakterier som finns nu. Ändå, hur kunde celler av något slag spontant uppstå ur slumpmässiga blandningar av enkla organiska molekyler? Utsikten är så häpnadsväckande att ett fåtal forskare säger rakt ut att vi aldrig kommer att förstå hur det gick till. Jag är mer optimistisk. Men att försöka upptäcka hur livet började är hårt arbete, utan säkerhet om att vi någonsin kommer att hitta svar. Vi måste formulera och testa hypoteser och vara villiga att ge oss in på ett stort outforskat territorium. Jag kommer kort att beskriva några av milstolparna på denna resa. När vi erkänner dem kan vi börja sätta ihop en logisk bur som begränsar spekulationer och vägleder oss mot svar.

Första milstolpen: En källa till organiska monomerer
De fyra grundläggande varianterna av biomolekyler är aminosyror och proteiner, kolhydrater, nukleinsyror och lipider. Det råder ingen tvekan om att liknande – till och med identiska – organiska föreningar fanns i den prebiotiska miljön. Det var slutsatsen av Stanley Millers berömda experiment i början av 1950-talet där han exponerade blandningar av vanliga gaser för elektriska urladdningar och observerade bildandet av aminosyror. Sedan dess har praktiskt taget alla primära kolföreningar i livet syntetiserats i prebiotiska simuleringar.

Resultaten av simuleringsstudier fick starkt stöd när en märklig meteorit föll till jorden nära Murchison, Australien, i september 1969. Det var tydligt att meteoriten innehöll organiskt material, eftersom en konstig lukt uppstod från de heta ytorna. Fyrtio år senare, när jag maler Murchison-prover i labbet, kommer samma lukt upp från murbruket – samtidigt dammig, oljig och sur. Detta är en uråldrig lukt, äldre än jorden själv, bevarad i fem miljarder år i en komet eller asteroid från vilken den ursprungliga meteoriten härrörde.

Det finns tusentals organiska föreningar närvarande i Murchison-meteoriten och andra kolhaltiga meteoriter som har analyserats - vilket bekräftar Millers experiment genom att visa att biologiskt relevanta organiska föreningar faktiskt produceras av icke-biologiska processer. Detta gör det troligt att organiska föreningar fanns på den prebiotiska jorden, antingen syntetiserade genom geokemiska processer eller levererade som meteoritiska och kometära infall för mer än fyra miljarder år sedan.

Andra milstolpen: självmontering av fack och protoceller
Enheten för allt liv idag är cellen. Min forskningsbakgrund är inom membranbiofysik och jag började min karriär med att studera lipidmembranen som är de väsentliga gränserna för levande celler. För tjugo år sedan, när jag skaffade en sten i storleken golfboll från Murchison-meteoriten, ville jag se om något som liknar lipider fanns i blandningen av meteoritiska organiska ämnen, vilket kanske kastade ljus över hur livet blev cellulärt.

I tidigare forskning hade jag ofta använt en blandning av kloroform och metanol för att extrahera lipider från en mängd olika biologiska material, såsom röda blodkroppar, kloroplaster, mitokondrier och till och med äggulor – den sista är en rik källa till en fosfolipid som kallas lecitin. Och 1975 hade jag tillbringat en sabbatsledighet i labbet hos Alec Bangham, som på 1960-talet upptäckte, när han arbetade på ett forskningsinstitut nära Cambridge, England, att lecitin spontant kunde självbilda sig till membranösa säckar, eller vesiklar, som har kommit till kallas liposomer. Jag använde nu kloroform-metanolblandningen för att isolera föreningar från prover av Murchison-stenen, och använde sedan en kromatografisk procedur för att rena de som skulle kunna monteras själv till membran. Den vänstra panelen i figuren på sidan 71 visar vad som hände när några mikrogram av extraktet torkades på ett objektglas och exponerades för vatten för att simulera de cykler av vätning och torkning som skulle ha varit frekventa på den tidiga jorden. Resultaten var mycket spännande. Inte bara var lipidliknande molekyler närvarande i blandningen, utan de sattes lätt ihop till vesiklar i cellstorlek.

När vi analyserade blandningen av meteoritiska organiska ämnen fann vi att några av föreningarna var kortkedjiga fettsyror, tvålliknande molekyler som har en svans på 9 till 13 kolatomer. Detta innebar att vi inte längre behövde material från dyrbara meteoriter för att utföra experiment; vi skulle kunna undersöka egenskaperna hos de rena föreningar som köpts in från kemikalieleverantörer. Vi började med dekansyra, en fettsyra med 10 kolatomer, och fann att den lätt producerade vesiklar som liknar de som produceras av meteoritextrakten. Nästa fråga var om sådana fack kunde kapsla in större molekyler för att producera protoceller, som definieras som inkapslade system av molekyler – som RNA – som har potential att fungera som katalysatorer och bärare av genetisk information. Detta visar sig vara så enkelt att det skulle kunna göras för en vetenskapsmässa på gymnasiet. Om de mikroskopiska vesiklarna blandas med stora molekyler som proteiner eller nukleinsyror och sedan genomgår en torr-våt cykel, hamnar ungefär hälften av de stora molekylerna inuti vesiklarna. De glödande lipidvesiklerna som visas i den högra panelen på mikrofotografiet är sammansatta av dekansyra som omger DNA-molekyler.

Summan av kardemumman är att protoceller är mycket lätta att tillverka genom enkla självmonteringsprocesser. Det följer att sådana strukturer också skulle förväntas förekomma i en prebiotisk miljö.

Tredje milstolpen: Polymersyntes
Allt liv idag använder enzymer för att katalysera syntesen av polymerer. Och nästan alla polymera molekyler i livet, inklusive proteiner och nukleinsyror, syntetiseras från monomerer som är kemiskt aktiverade - det vill säga de får energi att genomgå polymerisation - genom komplexa metaboliska processer som extraherar motsvarande en vattenmolekyl från var och en. Ribosomer länkar aktiverade aminosyror genom peptidbindningar för att producera proteiner, och enzymer som kallas polymeraser katalyserar bildningen av esterbindningar mellan aktiverade nukleotider för att producera nukleinsyror.

Ingenting i närheten av så komplicerat kunde ha hänt innan livet började, men en mängd enklare reaktioner kan också producera intressanta polymerer. Till exempel, James Ferris, vid Rensselaer Polytechnic Institute i New York, visade att ett lermineral som heter montmorillonit främjar syntesen av polymert RNA från aktiverade nukleotider. Mineralytorna adsorberar och organiserar nukleotiderna, som sedan zippar upp till polymerer. Dessutom, när RNA-molekyler väl har bildats, kan de genomgå en sorts begränsad replikationsprocess som inte kräver enzymer. Leslie Orgel och hans medarbetare vid Salk Institute visade på 1980-talet att kemiskt aktiverade nukleotidmonomerer radas upp på syntetiska RNA-mallar genom Watson-Crick-basparning, som de gör i den dubbla helixen av DNA, och sedan polymeriseras till en andra RNA-sträng .

De avgörande observationerna av Orgel, Ferris och andra antydde tydligt att något som RNA kan ha varit den första polymeren som associerades med livsprocesser. Ytterligare bevis gavs när Thomas Cech vid University of Colorado och Sidney Altman vid Yale fann att vissa typer av RNA hade katalytiska egenskaper, en upptäckt som de delade ett Nobelpris för. Sådana RNA-molekyler, nu kallade ribozymer, kan skapa och bryta specifika kemiska bindningar inom sin egen struktur snarare än att vara beroende av proteinenzymer. Upptäckten av katalytiskt RNA ledde till att den nobelvinnande kemisten Walter Gilbert vid Harvard föreslog en RNA-värld, och hävdade att livet inte började med de komplexa system av DNA, RNA och proteiner som kännetecknar allt liv idag. Istället kunde RNA-molekyler ha tjänat som katalysatorer samt att lagra och överföra genetisk information. RNA World-konceptet dominerar dagens tänkande om livets ursprung. Forskargrupper ledda av Gerald Joyce vid Scripps Research Institute, David Bartel vid Whitehead Institute och Peter Unrau vid Simon Fraser University försöker införliva RNA i ett självreplikerande system av molekyler. Betecknande nog använder de ofta en teknik där evolutionära principer används för att välja specifika katalytiska aktiviteter från blandningar som innehåller biljoner av olika RNA-molekyler.

Det tar oss till nästa milstolpe.

Äldre än jorden!: När författaren extraherade vissa molekyler från en fem miljarder år gammal meteorit och lät dem bli blöta, samlade de sig själv till cellliknande vesiklar (till vänster). Han fann också att dekansyra, en fettsyra som finns i meteoriten, lätt bildar liknande vesiklar - sådana som kan kapsla in DNA (glödande, höger).

Fjärde milstolpen: Evolution of Catalysts
Kan genetisk information på något sätt uppstå i slumpmässiga blandningar, i huvudsak av en slump? Om svaret är nej, då är vi i trubbel, eftersom de av oss som arbetar med livets uppkomst hävdar att det är precis vad som hände för fyra miljarder år sedan, när de första livsformerna uppstod ur en steril blandning av mineraler, atmosfäriska gaser och utspädda lösningar av organiska föreningar. För att ta itu med den frågan kommer jag att återbesöka ett klassiskt experiment som David Bartel och Jack Szostak publicerade 1993, medan Bartel var doktorand i Szostaks labb. Deras experiment är måttligt komplicerat, men resultatet är så viktigt att det är värt att förklara här. Målet var att se om ett helt slumpmässigt system av molekyler kunde genomgå evolutionärt urval på ett sådant sätt att molekyler med katalytiska egenskaper kunde utvecklas. Det första steget var att syntetisera biljoner olika RNA-molekyler bestående av cirka 300 nukleotider, ordnade i slumpmässiga sekvenser. Bartel och Szostak resonerade att begravda i dessa biljoner var några ribozymer som råkade katalysera en ligeringsreaktion, där en sträng av RNA är kopplad till en andra sträng. De utvecklade en procedur som fångade de sällsynta molekylerna även om de bara svagt katalyserade reaktionen. Sedan använde de enzymer för att förstärka dem. De amplifierade sekvenserna sattes genom ytterligare en omgång av selektion och amplifiering, och processen upprepades under 10 cykler.

Resultaten var fantastiska. Ökad katalytisk aktivitet började uppträda efter fyra cykler, och efter 10 omgångar var katalyshastigheten sju miljoner gånger okatalyserad! Det var till och med möjligt att se RNA:t utvecklas. Nukleinsyror kan märkas med radioaktivt fosfat, sedan separeras och visualiseras genom en teknik som kallas gelelektrofores. En blandning av RNA-molekyler placeras på toppen av en gel och en spänning på flera hundra volt appliceras, vilket gör att molekylerna migrerar nedåt genom gelén. Större molekyler rör sig inte särskilt långt, så de visas som band nära toppen av gelén; mindre, snabbare rörliga molekyler bildar band nära mitten och botten. I början av experimentet kunde ingenting ses i gelerna, eftersom RNA-molekylerna alla var olika. Men efter tre cykler dök distinkta band upp, vilket innebar att vissa katalytiska arter redan hade valts ut. Med ytterligare cykling dök andra arter upp under några cykler och dog ut sedan. Efter 10 cykler överlevde två distinkta RNA-arter, vilket representerade de RNA-molekyler som var mest effektiva för att katalysera ligeringsreaktionen.

Dessa resultat visar en grundläggande princip för evolution på molekylär nivå. I början av experimentet var varje RNA-molekyl annorlunda än alla andra, men sedan infördes ett selektivt hinder i form av en ligeringsreaktion som tillät endast vissa molekyler att överleva och föröka sig. Resultatet var att specifika katalytiska molekyler uppstod genom en process som nära återspeglar darwinistiskt naturligt urval. Slutsatsen: genetisk information kan faktiskt förekomma i slumpmässiga blandningar, så länge som blandningarna börjar med ett stort antal polymerer som definieras av en mängd olika nukleotidsekvenser från vilka specifika sekvenser med en katalytisk egenskap kan väljas och amplifieras. Det verkar rimligt att antyda att liknande selektiva processer kunde ha inträffat på den prebiotiska jorden när de första livsformerna samlades ihop i en blandning av organiska föreningar och sedan började utvecklas.

Femte milstolpen: kombinatorisk kemi och sopsäckar
De flesta kemister lär sig att göra sina experiment i serier, ett per dag. Men experiment kan också göras parallellt med en teknik som kallas kombinatorisk kemi. Detta tillvägagångssätt är särskilt användbart inom läkemedelsindustrin, där det ofta är nödvändigt att experimentera med ett stort antal föreningar för att optimera en reaktion eller testa ett nytt läkemedel. En robotenhet laddar hundratals eller till och med tusentals små reaktionskammare med de önskade blandningarna, varje kammare innehåller en droppe som skiljer sig något från resten. Efter att reaktionen är avslutad testas kamrarna individuellt för aktivitet.

I mitt labb utför vi en version av kombinatorisk kemi när vi förbereder liposomer genom att tillsätta vatten till några milligram torr lipid i en kolv. En mjölkaktig suspension produceras som innehåller, inte tusentals, utan biljoner av individuella mikroskopiska vesiklar i storleksintervallet för små bakterier - en halv mikrometer i diameter. Om vesiklarna bereds i en lösning som innehåller små peptider och korta nukleinsyror som RNA, kommer var och en av vesiklarna att innehålla en annan uppsättning komponenter, så var och en representerar ett mikroskopiskt experiment. Låt oss nu tänka på den tidiga jorden. Istället för milligram lipid i en kolv, skulle den ha haft miljarder ton organiskt material som samlats till ett enormt antal mikroskopiska strukturer och en halv miljard år att göra experimentet.

Livets ursprung kan metaforiskt förstås som kombinatorisk kemi på global skala. Några av de mikroskopiska experimenten måste ha varit framgångsrika, vilket resulterat i primitiva celler som kan fånga energi och näringsämnen för att kunna växa med hjälp av polymerisationsreaktioner. Evolutionen började när cellerna fyllde en begränsad nisch och tävlade om resurser. Vid den tidpunkten tog det naturliga urvalet över, vilket satte en premie på hur effektivt en given cell kunde fånga upp näringsämnen för att växa. Jag föreställer mig att när ett robust cellulärt liv väl kom igång, expanderade det exponentiellt. Jorden, sett från rymden, kan till och med ha rodnat röd eller blivit grön ett tag när fotosyntetiska bakterier fyllde haven.

Kommer vi någonsin att upptäcka kombinationen av ingredienser som gav upphov till liv? Återigen, jag är optimistisk. Vi måste tillämpa det vi vet om levande systems kemi och fysik för att begränsa möjligheterna, och sedan vara modiga nog att faktiskt göra några experiment. Men vilka experiment ska vi prova? Det är här teorin kan vägleda oss. Freeman Dyson, en av vår tids stora teoretiska fysiker, har också intresserat sig för livets uppkomst. I sin bok Origins of Life sammanfattar Dyson kortfattat vad jag har berättat för dig:

Livet började med små påsar, föregångare till celler, omslutande små volymer smutsigt vatten som innehöll diverse sopor. En slumpmässig samling av molekyler i en påse kan ibland innehålla katalysatorer som orsakar syntes av andra molekyler som fungerar som katalysatorer för att syntetisera andra molekyler, och så vidare. Mycket sällan kan en samling molekyler uppstå som innehåller tillräckligt med katalysatorer för att reproducera hela populationen allt eftersom. Återgivningen behöver inte vara exakt. Det räcker om katalysatorerna upprätthålls på ett grovt statistiskt sätt. Populationen av molekyler i påsen reproducerar sig själv utan någon exakt replikering. Medan detta händer kan påsen växa genom att färskt skräp samlas upp från utsidan, och påsen kan ibland brytas upp i två påsar när den kastas runt av turbulenta rörelser. Den kritiska frågan är då, vad är sannolikheten för att en dotterpåse som producerats från splittringen av en påse med en självreproducerande population av molekyler själv kommer att innehålla en självreproducerande population? När denna sannolikhet är större än hälften, producerar en förälder i genomsnitt mer än en funktionell dotter, en divergerande kedjereaktion kan inträffa, påsarna som innehåller självreproducerande populationer kommer att föröka sig och ett slags liv har börjat.

Livet som börjar på detta sätt är soppåsvärlden. Det är en värld av små protoceller som bara metaboliserar och reproducerar sig själva statistiskt. Molekylerna som de innehåller replikerar sig inte exakt. Statistisk reproduktion är en tillräckligt bra grund för naturligt urval. Så snart soppåsvärlden börjar med att grovt reproducera protoceller, kommer naturligt urval att verka för att förbättra kvaliteten på katalysatorerna och noggrannheten i reproduktionen. Det skulle inte vara förvånande om en miljon år av selektion skulle producera protoceller med många av de kemiska förfiningarna som vi ser i moderna celler.

Next Life: Syntetiska celler
Teoretiska begrepp som RNA-världen och Dysons sopsäcksvärld har inspirerat experimentella tillvägagångssätt där system av molekyler inneslutna av membran är tillräckligt komplexa för att ha några av livets egenskaper. Det slutliga målet är att sätta ihop ett cellulärt system som kan använda energi för att växa genom en process av katalyserad polymerisation, replikering av genetisk information och evolution. Flera laboratorier har initierat sådana studier, och det finns anledning att tro att målet om artificiellt liv kan komma att uppnås under det kommande decenniet. Jag kommer nu att berätta en kort historia av forskning om tillverkning av konstgjorda celler.

Det kanske första man bör förstå är att det är gamla nyheter att sätta ihop ett system av molekyler som kan reproducera sig. För mer än 50 år sedan upptäckte Heinz Fraenkel-Conrat och Robley Williams på Berkeley att tobaksmosaikviruset kunde separeras i sitt pälsprotein och RNA. Om de två komponenterna blandades samman, återmonterade de till smittämnet. Mer nyligen, i en anmärkningsvärd uppvisning av moderna molekylärbiologiska metoder, tillverkade Jeronimo Cello, Aniko Paul och Eckard Wimmer vid State University of New York i Stony Brook ett funktionellt poliovirusgenom genom att sy ihop hundratals mindre fragment som syntetiserades använda kemiska tekniker. Och för två år sedan lyckades Hamilton Smith och hans kollegor vid J. Craig Venter Institute i Rockville, MD, syntetisera ett komplett genom av en liten bakterieart som heter Mycoplasma genitalium . Uppståndelsen detta orsakade är en indikation på vad som kommer att möta de första påståendena om att en levande cell har återmonterats från dess delar.

Syntesen av virala och bakteriella genom antyder att ännu mer utmanande tillverkning kan vara möjlig. Vi har vetat i åratal att spontana självmonteringsprocesser kan producera förvånansvärt komplexa system av funktionella molekyler. Efraim Racker, som arbetar vid Cornell University, var pionjär i arbetet med att dissekera och rekonstruera mitokondriella membran på 1970-talet. Mitokondrier är subcellulära organeller som finns i de flesta celler, och inbäddade i deras membran finns enzymer som tar bort elektroner från metaboliska produkter som härrör från näringsämnen som glukos. Processen kallas elektrontransport, eftersom elektronerna sedan passerar genom en kedja av enzymer i mitokondriemembranet och levereras till syre. Elektrontransporten är tätt kopplad till en andra transportprocess, där positivt laddade protoner som härrör från vatten pumpas utåt, vilket ger en elektrisk potential på cirka 0,2 volt över membranet. Denna spänning utgör energikällan för syntesen av adenosintrifosfat (ATP), som transporterar kemisk energi inuti celler och därför driver de flesta livsprocesser. Den universella mekanismen genom vilken ATP syntetiseras, nu kallad kemiosmos, föreslogs 1961 av Peter Mitchell, en anmärkningsvärd brittisk vetenskapsman som senare utförde forskning i sitt hem i Bodmin, Cornwall.

Racker och hans elever löste upp mitokondriella membran med ett rengöringsmedel som heter deoxicholsyra. En av hans första upptäckter var att membranen innehöll ett enzym som kopplade ATP-syntes till elektrontransport. Han hänvisade till detta som en kopplingsfaktor, men det kallas nu för ATP-syntas. Racker fann också att tvättmedlet kunde avlägsnas genom dialys – helt enkelt genom att placera den klara lösningen i en påse som består av ett material som liknar cellofan och låta det sitta över natten i en utspädd saltlösning. De små tvättmedelsmolekylerna läckte ut ur påsen, men större molekyler kunde inte ta sig igenom det porösa materialet. Nästa dag var lösningen grumlig, eftersom membranösa vesiklar innehållande de ursprungliga proteinkomponenterna hade återmonterats. Vesiklerna var fullt kapabla till elektrontransportreaktioner och ATP-syntes. Det var den första rekonstitutionen av en mycket komplex biologisk funktion.

Ungefär samtidigt blev Walther Stoeckenius vid University of California, San Francisco, nyfiken på de pigmenterade membranen hos en bakterieart som kallas Halobacterium halobium , som lever i extremt salt vatten. Stoeckenius och Dieter Oesterhelt kunde isolera det lila pigmentet – bakteriodopsin – och fann att dess funktion var att absorbera ljusenergi och använda energin för att transportera protoner över bakteriemembranet. Energin i protongradienten användes sedan för att syntetisera ATP. Racker och Stoeckenius, båda medlemmar av National Academy of Sciences, inledde sedan ett sällsynt samarbete mellan två seniora vetenskapsmän. De använde Rackers dialysmetod för att rekonstruera ett system av membranösa vesiklar som endast innehåller protonpumpen av lila membran och ATP-syntasen från mitokondrier. 1974 rapporterade de att hybridvesiklarna kunde använda ljus som energikälla för att syntetisera ATP. Deras papper lade till vikten av bevis som slutligen bekräftade kemiosmotisk syntes av ATP, för vilken Peter Mitchell tilldelades Nobelpriset 1978.

Poängen med denna korta historia är att en förvånansvärt komplex biologisk funktion kan rekonstitueras genom självmontering av dispergerade komponenter. Varför inte försöka rekonstruera en hel cell? Om detta visar sig vara möjligt, kanske det kommer att hjälpa oss att reda ut vad vi menar med liv och till och med belysa de stora stegen som ledde till ursprunget till cellulärt liv.

Pier Luigi Luisi och hans forskare i Zürich gjorde det första försöket genom att kapsla in ribosomer i lipidvesiklar 1999, tillsammans med en syntetisk form av RNA som sa till ribosomerna att införliva aminosyran fenylalanin i ett protein. Några korta peptider producerades, men lipidbilager är ogenomträngliga för aminosyror, så syntesen var begränsad till de fenylalaniner som råkade vara inuti vesiklarna. Vincent Noireaux och Albert Libchaber vid Rockefeller University hade en smart lösning på permeabilitetsproblemet: varför inte lägga till en kanal till lipiddubbelskiktet i vesiklarna? De rapporterade 2004 att de hade lyckats kapsla in ett komplett översättningssystem isolerat från E coli , tillsammans med budbärar-RNA som styr ribosomal syntes av grönt fluorescerande protein (GFP) och av hemolysin, ett protein som fungerar som en kanal som tillåter externt tillsatta aminosyror och ATP att komma in i vesiklarna. Systemet fungerade så länge som fyra dagar, och i slutet av inkubationsperioden lyste vesiklarna grönt från den ackumulerade GFP. Tetsuya Yomo och hans forskargrupp vid Osaka University har gått ett steg längre med ett liknande inkapslat translationssystem där GFP-genen finns i en DNA-sträng. De hänvisar till sitt system som en genetisk kaskad, eftersom GFP-genen transkriberas till budbärar-RNA, som sedan styr syntesen av proteinet.

Dessa inkapslade translationssystem uppvisar en grundläggande egenskap hos livet: de använder genetisk information för att syntetisera ett protein, men bara ett fåtal specifika proteiner produceras, och allt annat lämnas kvar. För att verkligen vara levande skulle protocellerna behöva en DNA-sträng med gener för mer än 200 olika proteiner och RNA-arter, inklusive gener för ett polymerasenzym så att DNA:t kan replikeras. Enzymer som katalyserar lipidsyntes måste också finnas, eftersom membrangränsen behöver växa. Transportproteiner måste inkorporeras i lipiddubbelskiktet; annars har vesiklarna ingen tillgång till externa källor av näringsämnen och energi. En hel uppsättning regleringsprocesser bör också finnas på plats, så att all denna tillväxt koordineras. Slutligen, när vesiklarna växer till ungefär två gånger sin ursprungliga storlek, måste de delas i dotterceller som delar den ursprungliga genetiska informationen.

Det följer att även det enklaste livet idag är förvånansvärt komplext och inte kunde ha uppstått på den tidiga jorden med ett komplett komplement av hundratals gener. Det måste ha funnits något enklare – ett slags ställningsliv som lämnades kvar i det evolutionära skräpet för flera miljarder år sedan. Med tanke på allt detta, hur troligt är det att det ultimata löftet om syntetisk biologi kommer att uppfyllas – att en artificiell version av en primitiv levande cell kan sättas ihop? Det bästa alternativet är förmodligen ett ribozym som katalyserar sin egen fullständiga syntes från ATP, UTP, GTP och CTP – de fyra nukleotidmonomererna av RNA – med hjälp av genetisk information kodad i dess struktur. Om någon lyckas kommer vi att ha den väsentliga egenskapen som saknas hittills i artificiella cellmodeller: reproduktion av själva katalysatorn. Med tanke på ett sådant ribozym vet vi redan hur man införlivar det i ett system av lipidvesiklar som kan växa tillsammans med ribozymet och tillåta näringsnukleotider att komma in i cellen för att stödja tillväxt. De inkapslade ribozymen kommer att ha kapacitet att utvecklas, vilket Bartel och Szostak visade för 15 år sedan. Kort sagt, systemet kommer att vara levande.

Och vad händer sedan? Det blir rubriker såklart; läroböcker kommer att skrivas om; och tidigt på morgonen kommer förmodligen någon att väckas av ett telefonsamtal från Stockholm. Men trots allt dämpas kaoset; någon annan kommer att fråga, ja, så vad? Samma fråga kunde ha ställts när dubbelhelixstrukturen av DNA publicerades 1953. Upptäcktens omfattning var inte uppenbar förrän år senare. Jag tror att det första systemet av molekyler som kan reproducera sig självt också kommer att tyckas vara en akademisk övning till en början. Men för att sätta det i rätt perspektiv, kom ihåg att mat, antibiotika, olja, trä, metan och väte produceras av levande celler som är resultatet av mer än tre miljarder år av evolution. Jag tror att nästa revolution inom teknik kommer att börja när livets syntetiska funktioner kan utföras av förenklade versioner av celler som är designade utifrån ritningar snarare än genom evolution.

David Deamer är forskningsprofessor i biomolekylär teknik vid University of California, Santa Cruz. Han skriver för närvarande på en bok om livets uppkomst, som ska publiceras av University of California Press.

Dölj