Första genredigerade hundar rapporterade i Kina

Människans bästa vän är nu hans senaste genteknikprojekt.

Beagles som heter Hercules, till vänster, och Tiangou är världens första genredigerade hundar.

Forskare i Kina säger att de är de första som använder genredigering för att producera skräddarsydda hundar. De skapade en beagle med dubbelt så mycket muskelmassa genom att radera en gen som heter myostatin.

Hundarna har mer muskler och förväntas ha starkare löpförmåga, vilket är bra för jakt, polis (militär) tillämpningar, sa Liangxue Lai, en forskare vid Key Laboratory of Regenerative Biology vid Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, i en e-post.

Lai och 28 kollegor rapporterade sina resultat förra veckan i Journal of Molecular Cell Biology , och säger att de tänker skapa hundar med andra DNA-mutationer, inklusive sådana som efterliknar mänskliga sjukdomar som Parkinsons och muskeldystrofi. Målet med forskningen är att utforska ett tillvägagångssätt för att skapa nya sjukdomshundsmodeller för biomedicinsk forskning, säger Lai. Hundar är mycket nära människor när det gäller metaboliska, fysiologiska och anatomiska egenskaper.

Lai sa att hans grupp inte hade några planer på att föda upp de extramuskulära beaglarna som husdjur. Andra team skulle dock kunna gå snabbt för att kommersialisera genförändrade hundar, eventuellt redigera deras DNA för att ändra deras storlek, förbättra deras intelligens eller korrigera genetiska sjukdomar. Ett annat kinesiskt institut, BGI, sa i september det hade börjat sälja miniatyrgrisar, skapade via genredigering, för $1 600 styck som nya husdjur.

Det kinesiska beagleprojektet leddes av Lai och Gao Xiang, en specialist på genteknik av möss vid Nanjings universitet. Hundarna hålls på Guangzhou General Pharmaceutical Research Institute, som säger på sin hemsida att de föder upp mer än 2 000 beaglar per år för forskning. Beaglar används ofta i biomedicinsk forskning i både Kina och USA.

Genomredigering hänvisar till nyutvecklade tekniker som låter forskare enkelt inaktivera gener eller ordna om sina DNA-bokstäver. Metoden som används för att förändra beaglarna, känd som CRISPR-Cas9, är särskilt billig och exakt (se 10 Breakthrough Technologies 2014: Genome Editing ).

Förra månaden lyfte Duanqing Pei, en representant för den kinesiska vetenskapsakademin, fram Lais arbete som en del av vad han kallade ett stort kinesiskt försök att modifiera djur med CRISPR. Listan över djur som redan har konstruerats med genredigering i Kina inkluderar getter, kaniner, råttor och apor. Pei beskrev ansträngningarna som en nationell vetenskaplig prioritet och en del av Kinas ansträngning att etablera forskning i världsklass.

Den lätthet med vilken genredigering kan utföras har väckt oro för att människan kan vara nästa (se Engineering the Perfect Baby). Dessa farhågor väcktes i april när ett annat kinesiskt team rapporterade att de förändrade mänskliga embryon i laboratoriet i ett försök att korrigera en genetisk defekt som orsakar beta-talassemi (se kinesiska teamrapporter genredigerande mänskliga embryon).

En naturligt förekommande DNA-mutation i myostatingenen leder till mycket muskulösa whippets, till vänster, som rapporterats i tidskriften Neuromuscular Disorders. Forskare i Kina säger att de nu kan konstruera samma förändring till andra hundar.

Hundforskarna tog ungefär samma tillvägagångssätt och introducerade direkt de genredigerande kemikalierna - ett DNA-skärningsenzym, Cas9, och en guidemolekyl som nollställer sig till en viss DNA-sträcka - i mer än 60 hundembryon. Deras mål var att skada, eller slå ut, båda kopiorna av myostatingenen så att beaglarnas kroppar inte skulle producera något av det muskelhämmande proteinet som genen tillverkar.

Till slut, av 65 embryon som de redigerade, föddes 27 valpar, men bara två, en hona och en hane, hade störningar i båda kopiorna av myostatingenen. De döpte honan till Tiangou, efter himmelhunden i kinesisk myt. De döpte hanen till Hercules.

Lai och hans kollegor rapporterade att i Hercules var genredigeringen ofullständig och att en procentandel av hundens muskelceller fortfarande producerade myostatin. Men i Tiangou var störningen av myostatin fullständig och beaglen visade uppenbara muskulära fenotyper, eller egenskaper. Till exempel var hennes lårmuskler stora jämfört med hennes kullkamraters.

Effekterna av att förlora myostatingenen är välkända från naturen. En ras av ultra-biffiga nötkreatur som kallas Belgian Blues saknar normalt genen och växer till enorm storlek. Bland hundar sker mutationen naturligt bara i whippets, säger Eva Engvall, pensionerad forskare och whippetuppfödare som 2007 hjälpte till att identifiera mutationen som påverkar den rasen. De dubbelmusklade hundarna kallas bully whippets.

I sällsynta fall kan en person också födas utan någon arbetskopia av myostatin. År 2004 läkarna rapporterade en nyfödd som verkade utomordentligt muskulös, med utstående muskler i låren och överarmarna. De bekräftade att han saknade myostatingenen och noterade att vid fyra och ett halvt års ålder kunde pojken sträcka ut sina armar medan han höll tre kilo hantlar.

Eftersom myostatingenen är väl studerad - och eftersom dubbelmusklering inte är känd för att ha uppenbara nackdelar - citeras den ofta i debatter om hypotetisk framtida gendopning bland idrottare. Amerikanska läkare försöker redan blockera myostatin i genterapiexperiment som försöker bromsa muskelförlust hos pojkar som lider av Duchennes muskeldystrofi.

Engvall säger att hon var imponerad av det kinesiska arbetet, som hon säger visar hur genredigering också kan användas för att korrigera genetiska sjukdomar som påverkar vissa hundraser. Poängen med detta arbete var inte att återskapa myostatin-knockouts, säger Engvall, Poängen var att använda CRISPR-teknologin på hundar. Och i det här projektet övervann författarna några hinder, genom att hundar är lite knepiga när det kommer till att manipulera embryon.

Eliane Ostrander, en forskare vid National Institutes of Health som har studerat myostatin hos hundar, säger dock att det fortfarande är oklart för henne, baserat på publikationen, om beaglarna visade extremt märkbara ökningar i muskelmassa, som man kan se i whippets. Antalet hundar är fortfarande litet, säger hon. Det ska bli intressant att se vilka typer av variation som kommer upp när fler hundar genomgår processen.

När DNA-förändringar introduceras i embryostadiet kan de påverka varje cell i ett djurs kropp, inklusive spermier och ägg, cellerna i könscellerna. Lais team säger att de kontrollerade Hercules spermier och fann att om han föddes upp skulle han föra myostatinmutationen vidare. De gynnsamma egenskaperna som följer av genredigering kan gå generation efter generation, säger Lai, och det kommer att vara möjligt att föda upp ett stort antal genredigerade hundar som kan kommersialiseras.

Människor har påverkat hundars genetik i årtusenden. För minst 36 000 år sedan hade tidiga människor redan börjat att tämja vargar och forma de följeslagare vi har idag. Charles Darwin citerade ofta hunduppfödning i Arternas ursprung att visa hur evolution gradvis sker genom en urvalsprocess. Men med CRISPR är evolutionen inte längre gradvis eller föremål för slumpen. Det är omedelbart och under mänsklig kontroll.

Det är just den makten som väcker bred debatt och oro över CRISPR. Ändå tror åtminstone vissa forskare att genredigerade hundar kan sätta ett hårigt, vänligt ansikte på tekniken. I en intervju denna månad sa George Church, en professor vid Harvard University som leder en stor satsning för att använda CRISPR-redigering, att han tror att det kommer att vara möjligt att utöka hundar genom att använda DNA-redigeringar för att få dem att leva längre eller helt enkelt göra dem smartare.

Church sa att han också trodde att förändringar av hundar och andra stora djur kunde öppna en väg till eventuell genredigering av människor. Germline redigering av grisar eller hundar erbjuder en linje in i det, sa han. Folk kanske säger 'Hej, det fungerar.'

Dölj