Förstå autism

I slutet av 1980-talet satte sig neuroforskaren Mark Bear för att studera en cellreceptor som verkade spela en roll för att skapa kopplingar mellan nervceller i hjärnan. Han var intresserad av plasticitet – bildandet, förstärkningen och försvagningen av hjärnanslutningar som gör att vi kan lära oss saker och bilda nya minnen. Att hitta potentiella botemedel mot Fragilt X-syndrom, en genetisk störning som kan orsaka autism, var det som höll honom längst bort. Jag hade ingen aning om vad Fragile X var, säger han. Ingen. Men 20 år senare ledde Bears forskning till den extraordinära upptäckten att en avstängning av receptorn kan vända symptomen på Fragilt X hos möss. Försök med läkemedel som blockerar receptorn hos människor pågår nu.

Mark Bear

Det var en klassisk utdelning av grundforskning, säger Bear, professor i neurovetenskap vid Picower Institute of Learning and Memory.

Det slutade med att Bear studerade autism utan tvekan, men ett växande antal andra MIT-forskare har siktat in sig på tillståndet de senaste åren eftersom de har lärt sig hur allvarligt och utbrett det är. För femton år sedan ansågs autism vara en sällsynt sjukdom, säger neuroforskaren John Gabrieli, PhD '87. Människor förstår mycket mer hur vanligt det är – och hur svårt det är.

Ungefär ett av 110 amerikanska barn har en störning inom autismspektrumet, som sträcker sig från lindrigare svårigheter med kommunikation och social interaktion till mycket allvarligare brister som kan åtföljas av mental retardation. Barn växer inte ur autism, men symtomen kan förbättras med behandling, som vanligtvis inkluderar en kombination av beteende-, tal- och sjukgymnastik. Läkare kan också ordinera läkemedel för att behandla specifika symtom.

Under paraplyet av Simons Initiative on Autism and the Brain vid MIT, som lanserades 2009, angriper forskare autism på alla nivåer – från gener till hjärnans anatomi till beteende. Deras arbete hittills har gett några lovande läkemedel för Fragilt X och för en form av autism som kallas Retts syndrom, såväl som nya enheter som kan hjälpa autistiska barn att lära sig att hantera social interaktion bättre.

Genetisk påverkan

Barn med autism verkar utvecklas normalt fram till ungefär två års ålder, då de börjar tappa intresset för andra människor, inklusive sina föräldrar. De har svårt att få ögonkontakt, läsa sociala signaler och interagera med andra, och de tenderar att uppvisa förseningar i språkförmåga, repetitiva beteenden som att vagga och ett tvångsmässigt fokus på ordning och rutiner.

Forskare har vetat i flera år att autism kan ha någon genetisk grund, och under det senaste decenniet har de identifierat dussintals gener som kan vara inblandade. Många av dessa gener spelar en roll i utvecklingen av synapser, kopplingar mellan neuroner som gör att de kan utbyta information. Hos autistiska barn verkar hjärnans förmåga att göra dessa synapser vara nedsatt tidigt i livet - kanske redan innan autismsymtom börjar dyka upp. De första två till tre åren av livet är enormt viktiga för att skapa kopplingar i hjärnan, och det är då autism slår till, säger Mriganka Sur, chef för MIT:s avdelning för hjärn- och kognitionsvetenskap.

Sur, Bear och andra molekylära neuroforskare närmar sig autism som en funktionsfel av plasticitet – fenomenet som gör att hjärnan kan förändras som svar på erfarenhet eller miljö. Utvecklingsstörningar är störningar i hur hjärnan är kopplad, säger Sur. Det är därför autism är så fascinerande för mig, eftersom det så direkt kartlägger plasticitet.

För ungefär tre år sedan började Sur studera Retts syndrom, ett sällsynt tillstånd som 1999 kopplades till mutationer i en X-kromosomgen som kodar för ett protein som kallas MeCP2. När neuroner inte har tillräckligt med MeCP2, vilket är nödvändigt för nervcellsmognad, kan de inte växa de små grenliknande projektionerna som behövs för att bilda synapser. Resultatet är hjärtavvikelser, kramper, allvarliga talstörningar, minskad huvudstorlek och typiska autismsymtom, inklusive upprepade handrörelser. De flesta patienter är kvinnor; pojkar med sjukdomen dör vanligtvis före eller kort efter födseln.

Dessa är fMRI-hjärnaktiveringar hos typiska människor (neurotypiska, NT) och Aspergerpatienter (AS) som tänker på hur ord som beskriver egenskaper (som snäll, smart eller lat) gäller dem själva, och om orden generellt är positiva eller negativa. Kontrollpersonerna engagerar ett hjärnsystem som är känt för att vara involverat i självreflektion mer kraftfullt än AS-folket gör. Den nedre raden av bilder kvantifierar denna skillnad genom att direkt jämföra aktiveringarna av NT- och AS-deltagare. Varma färger i denna bild indikerar områden i hjärnan som aktiveras mer av de självreflekterande NT-personerna än av självreflekterande AS-patienter.

Eftersom Retts syndrom orsakas av mutationer i en enda gen, hoppas forskarna kunna bota det genom att övervinna effekterna av den mutationen. Sur verkar ha hittat en lovande taktik: i februari 2009 rapporterade han att ett protein som heter IGF-1, en insulinliknande tillväxtfaktor som reglerar utvecklingen av nervceller, sporrar synapserna att mogna, vilket vänder Rett-symptom hos möss hos spädbarn. Sur nollställde IGF-1 som en potentiell behandling efter att tidigare arbete i hans labb visade att det hjälper till att främja synapstillväxt. Kliniska prövningar förväntas starta i år på patienter 2 till 12 år gamla. Tidigare är bättre, säger han, men vi tror att ungdomars och till och med vuxnas hjärna har potential för återhämtning av funktion vid vissa störningar i hjärnans utveckling.

Dessa försök kommer att ansluta sig till en handfull som redan pågår för den potentiella Fragile X-behandlingen som upptäckts av Bear. Fragilt X, som orsakar inlärningssvårigheter såväl som autismsymtom, är den vanligaste ärftliga orsaken till psykisk funktionsnedsättning och drabbar ungefär en av 8 000 flickor och en av 4 000 pojkar.

Barn med Fragilt X har en mutation i en gen som kodar för FMRP (Fragile X mental retardation protein), ett protein som behövs för normal hjärnutveckling. Ett internationellt team av forskare upptäckte mutationen 1991, men de var inte säkra på det saknade proteinets roll i hjärnan. Senare samma årtionde upptäckte de att det ofta var förknippat med en molekyl som Björn hade studerat i flera år: den metabotropa glutamatreceptorn 5 (mGluR5).

Bear (då professor vid Brown University) visste att mGluR5 var involverad i det neurofysiologiska fenomenet som kallas långtidsdepression (LTD), ett undertryckande av synapser som är en del av det system som hjärnan använder för att finjustera anslutningar genom att försvaga eller stärka dem efter behov. Först antog han att Fragilt X-protein var nödvändigt för LTD: aktivering av mGLuR5, trodde han, skulle stimulera produktionen av proteinet och kväva oönskad synapstillväxt. Han testade teorin genom att studera genetiskt modifierade möss som inte kan producera FMRP och därmed uppvisar symtom som de hos Fragile X, inklusive nedsatt inlärningsförmåga, förstorade testiklar, överkänslighet mot sensoriska stimuli och ökad mottaglighet för anfall. Till hans förvåning visade mössen överdrivet LTD – motsatsen till vad han förväntade sig.

Resultaten var så konstiga att hans team försenade publiceringen för att göra experiment om och om igen, säger Bear, som kom till MIT 2003. Vi hade precis det här föräldralösa resultatet som i princip lades på hyllan ett tag, minns han. Plötsligt slog det honom att mGluR5 kanske aktiverar den process som krävs för LTD och FMRP håller tillbaka den, vilket förhindrar att synapsutvecklingen undertrycks för mycket. Det fick Bear att undra om blockering av mGluR5 kunde kompensera för en brist på FMRP, effektivt återställa balansen till synapsutvecklingen och vända Fragile X.

Bear erkänner att han var ganska nervös första gången han gick till en konferens med Fragile X-forskare för att presentera teorin, år 2000. Det verkade ärligt talat absurt att tro att man skulle kunna korrigera en störning som är så varierande som Fragil X med denna enda mekanism, säger han. Jag minns att jag var lättad när jag inte blev utskrattad. Men 2007 visade Bear och hans kollegor att en halvering av antalet metabotropa glutamatreceptorer hos möss med Fragile X-symtom verkligen vänder på dessa symtom.

Även om forskning som Bears och Sur är inriktad på typer av autism orsakad av enstaka gendefekter, är slutsatsen att synaptisk dysfunktion är ganska vanlig i flera former av autism, säger Sur. Han hoppas att de läkemedel som forskare utvecklar för att rikta in sig på specifika genetiska problem med hjärnsignalering också kan behandla andra former av autism som involverar liknande cellulära funktionsfel.

Att se helheten

Medan Bear och Sur pysslar med den molekylära grunden för autism, vill Earl Miller veta hur storskaliga hjärnnätverk producerar autistiskt beteende.

Ett symptom på störningen är en tendens att fixera sig vid detaljer. Ett autistiskt barn kan vänja sig vid att borsta tänderna med en speciell tandborste, men om föräldern en dag kommer hem med en ny tandborste och den är blå istället för röd, faller barnet isär, säger Miller, professor i neurovetenskap vid MIT:s Picower Institute .

Den svårigheten att se helheten bottnar i en oförmåga att kategorisera, säger Miller, vars forskning fokuserar på hjärnfunktioner på hög nivå som att uppmärksamma, återkalla minnen och planera för att uppnå komplexa mål. För de flesta kräver kategorisering liten medveten ansträngning. Det kan till exempel verka självklart att både en pudel och en pitbull är hundar. Men autistiska patienter har svårt att uppfatta att hundar av två raser, eller tandborstar i två färger, är olika exempel på samma sak.

Miller tror att kategorisering beror på förhållandet mellan den prefrontala cortex - sätet för många högnivåfunktioner i hjärnan - och de basala ganglierna, en mer primitiv hjärnregion associerad med motorisk kontroll, inlärning och viss synbearbetning. Visuell information, teoretiserar han, flödar från basalganglierna till prefrontala cortex, som pussar ihop den viktigaste informationen och filtrerar bort onödiga detaljer; hela processen styrs av inflödet av hjärnkemikalien dopamin. Men vid autism försvinner balansen. Förhöjda dopaminnivåer i basalganglierna verkar vara associerade med onaturligt starka inlärningsmekanismer där. Inlärningen av detaljer överväldigar förmågan hos den prefrontala cortexen att pussla ihop dem i kategorier, med resultatet att detaljerna dominerar.

Miller testar nu denna idé i apor, som kan läras att kategorisera föremål. Han hoppas kunna visa att dopaminnivåerna är högre i de basala ganglierna innan kategoriseringen lärs in och högre i den prefrontala cortexen efter att den har lärts in. Sedan planerar han att undersöka om överstimulering av basalganglierna med dopamin försämrar apornas förmåga att kategorisera. Biologi handlar om balans, säger Miller. Om det visar sig att personer med autism har en obalans mellan inlärning i till exempel basalganglierna och i prefrontala cortex, skulle ett läkemedel kunna utvecklas för att återställa den korrekta balansen och vända en del kognitiva problem.

Att kommunicera känslor

Forskning som Millers kommer förmodligen att ta år för att ge behandlingar, men ett team i MIT Media Lab arbetar med projekt som kan ha en mer omedelbar effekt: att hjälpa människor med autism att hantera de beteendemässiga aspekterna av sjukdomen. Genom Autism and Communication Technology Initiative, till exempel, hittar Matthew Goodwin, chef för klinisk forskning vid Media Lab, och Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, en Media Lab-professor, en väg runt svårigheten som autistiska barn har när det gäller att känna igen och kommunicera sina känslor.

Goodwin, som tillbringar två dagar i veckan på Groden Center, en skola för autistiska barn i Providence, RI, säger att ett barn som verkar lugnt i ett klassrum faktiskt kan vara på gränsen till ett utbrott. En lärare som försöker engagera barnet i en aktivitet kan oavsiktligt antända aggressivt beteende som verkar komma från ingenstans.

Dessa utbrott är ofta resultatet av stress orsakad av nya människor eller situationer, övergångar mellan situationer eller överkänslighet för stimuli som andra kanske inte märker, som flimrande ljus eller låga surrande ljud. Autistiska barn har denna ständiga störtflod av sensorisk information som de inte kan förstå, säger Goodwin. De kan inte säga till dig, 'Jag har svårt att få ögonkontakt just nu eftersom jag kan se dessa flimrande ljus.'

Goodwin och Picard bygger enheter som mäter tillförlitliga indikatorer på nervsystemets upphetsning, såsom temperatur och svettning. Den senaste prototypen är ett svettband med två elektroder som nuddar insidan av handleden. En mild elektrisk ström, omärklig för bäraren, löper mellan elektroderna och går över huden. När huden blir svettig leder den elektriciteten bättre, och den resulterande spänningsförändringen kan mätas och trådlöst överföras till en bärbar dator, handdator eller mobiltelefon.

Så småningom hoppas Goodwin kunna bygga en bärbar indikator som en stift som skulle ändra färg som svar på dessa mätningar och avslöja om ett barn är över- eller understimulerat. Lärare och föräldrar skulle då veta om barnet behövde lugnas (att bjuda på en kall drink vatten är en metod) eller stimuleras av en energisk aktivitet. Enheten kan också hjälpa barn att lära sig känna igen sina egna känslor.

Förstå andra

Simons Initiative, finansierat av Jim Simons '58 och Marilyn Simons, stödjer ett dussintal projekt vid institutet. Det finns väldigt få grundläggande vetenskapsavdelningar med så många människor fokuserade på autism som det finns på MIT, säger John Gabrieli, vars arbete går ut på att avbilda hjärnan hos autistiska patienter när de utför uppgifter. Autism är en sådan genomgripande utvecklingsstörning. Du kan gå till det på många olika sätt.

Gabrieli och MIT neuroforskaren Rebecca Saxe, PhD '03, studerar en speciell kognitiv färdighet: förmågan att dra slutsatser om andra människors sinnestillstånd. Hos de flesta barn utvecklas sinnesteori runt fyra års ålder, men autistiska barn har vanligtvis betydande problem med att tolka andra människors mentala tillstånd.

Gabrieli och Saxe har visat detta i en studie av tonåringar med och utan Aspergers syndrom, en störning i den milda delen av autismspektrumet. (Barn med svår autism kan i allmänhet inte hantera MRT-processen, som innebär att de ligger stilla i ett stort rör under hela skanningen.) Forskarna skapade moraliska scenarier och bad försökspersonerna att bedöma karaktärerna inblandade. I ett, passerar person A person B lite socker, och B lägger det i sitt kaffe. Det visar sig att det finns arsenik i sockerskålen och B dör.

Alla som konfronteras med detta scenario är överens om att om A visste om arseniken i sockerskålen så har han gjort något moraliskt fel. Om A omedvetet klarade arseniken, säger kontrollpersonerna dock inte att A agerade omoraliskt, men det gör Aspergerpatienter.

För de flesta är intentionerna viktigare än resultatet, säger Gabrieli. Men Aspergerpatienter verkar ha svårt att skilja de två åt. Han och Saxe använder funktionell magnetisk resonanstomografi för att söka efter den neurala grunden för denna funktionsnedsättning. (Se technologyreview.com/asperger för några exempelbilder.) I tidigare studier har Saxe visat att theory of mind verkar sitta i en hjärnregion som kallas temporoparietal junction.

Neuroforskaren Tomaso Poggio vid MIT söker samtidigt ett nytt sätt att klassificera autismsymtom: han programmerar datorseendesystem som kan analysera beteende, hjälpa till att förfina diagnoser och möjligen tillåta läkare att skräddarsy framtida läkemedelsbehandlingar till patienter. Poggio, en beräkningsneuroforskare, säger att bättre diagnostik behövs eftersom autism tar en annan form hos varje barn. Vid psykiska sjukdomar är diagnoser väldigt kvalitativa och inte särskilt tydliga, säger han.

Poggios labb har utvecklat ett system som registrerar och kvantitativt analyserar beteenden hos möss, men att anpassa det till mänskligt beteende kommer sannolikt att ta flera år. Med ett sådant system kunde forskare samla in data från ett stort antal patienter och korrelera skillnader i talmönster, motorisk koordination, ögonrörelser och reaktionstider med specifika genetiska mutationer.

Det kan tyckas vara ett enormt åtagande, men sådana ansträngningar är avgörande för att lösa pusslet med autism, säger Poggio, som jämför autismforskning med kriget mot cancer som president Richard Nixon deklarerade 1971.

Först trodde folk att det skulle vara löst om några år. Det visade sig vara mycket mer komplicerat, säger han. Men under processen har man lärt sig mycket, inte bara om cancer utan också om molekylärbiologi i allmänhet. Försöket att reda ut autism kan vara liknande, säger han: Jag tror att problemet kan lösas åtminstone till viss del, så jag tror att vi måste försöka.

Dölj