Fast beslutna föräldrar flyttar nålen på genterapi

Ping Zhu

Alison Frase minns det första ögonblicket när hon trodde att genterapi hade en chans att bota patienter som hennes son Joshua från en sällsynt genetisk muskelsjukdom som kallas X-länkad myotubulär myopati. Det var 2007 och hon tittade på en video av en förlamad mus på sin hemdator. Fyra veckor tidigare hade musen injicerats med ett konstruerat virus som bär på en ny DNA-sträng avsedd att korrigera en genetisk mutation som gjorde dess muskler slappa och svaga.

Frase tittade på vördnad och började gråta när musens lemmar började rycka. Så småningom tog den sig själv och gick för första gången. Jag tänkte, vem gråter när jag tittar på en video av en mus? minns hon.

Nu, tack vare Frase och andra, är samma behandling på väg att testas på människor. Under de senaste åren har genterapier blivit säkrare och bättre på att träffa sina avsedda mål i kroppen, vilket har lett till en handfull anmärkningsvärda botemedel i kliniska prövningar. Förespråkare för patienter med sällsynta sjukdomar – särskilt beslutsamma föräldrar som Frase – försöker i allt högre grad starta genterapiprogram. De etablerar organisationer för patientförespråkande, samlar in pengar till forskning och grundar till och med sina egna bioteknologiska startups för att hitta behandlingar där få eller inga för närvarande finns.

Genterapi är en experimentell teknik som försöker ersätta en sjukdomsframkallande gen med en frisk kopia. Eftersom många sällsynta sjukdomar är monogena - orsakade av en mutation i en gen - kan metoden potentiellt användas för att behandla vilken sjukdom som helst där den exakta genetiska mutationen är känd.

Utsikten att kunna korrigera dessa genetiska avvikelser med genterapi har blivit ett ämne av stort intresse i samhället med sällsynta sjukdomar, säger Mary Dunkle, vice ordförande för utbildningsinitiativ vid National Organization for Rare Diseases. Tanken på att kunna 'bota' en sällsynt sjukdom genom att ta itu med det underliggande problemet är lockande.

Joshua Frases X-länkade myotubulära myopati diagnostiserades kort efter att han föddes 1994. Fallen varierar i svårighetsgrad, men många drabbade barn dör före två års ålder. Alison Frase började forska om sjukdomen men hittade bara en handfull publicerade studier, och patientorganisationer visste inte mycket om sjukdomen vid den tiden. Så 1996 skapade hon och hennes man, Paul Frase, en före detta fotbollsspelare i NFL Joshua Frase Foundation att öka medvetenheten.

Så småningom samarbetade Frase med Alan Beggs på Harvard för att etablera en patientregistret och uppmuntra familjer att delta i medicinsk forskning. Beggs labb samarbetade med en grupp på den ideella organisationen Généthon i Frankrike när forskare skickade videon till henne 2007. Möss hade konstruerats för att bära en mutation i MTM1, genen involverad i X-länkad myotubular myopati. Förändringar i den genen stör rollen av ett protein som kallas myotubularin, som är involverat i muskelcellsutveckling.

Efter musexperimenten, Beggs och hans kollegor publicerade en studie 2010 som identifierade en grupp labrador retrievers med en MTM1-mutation, som visade muskelsvaghet liknande symtom hos barn med X-länkad myotubulär myopati. Frase spårade upp ägaren till en av hundarna, som heter Nibs, i Kanada. Tillbaka i USA blev Nibs starten på den första hundkolonin för myotubulär myopati, som Joshua Frase Foundation hjälpte till att finansiera.

Hundarna blev centrala i forskningen av Martin Childers, professor i rehabiliteringsmedicin vid University of Washington. Childers, som har arbetat med Beggs och Généthon-gruppen för att utveckla och testa genterapi hos hundar som fötts upp från Nibs, säger att resultaten har varit anmärkningsvärda. Vi kunde hitta en dos som helt vände sjukdomen hos hundar. Man kunde inte se skillnad på hundarna med den här dödliga sjukdomen och de normala, säger han. Resultaten publicerades i februari .

Ett företag i San Francisco, Audentes Therapeutics, har licensierat tekniken och säger att det kommer att påbörja en klinisk prövning i år. Det kommer att vara den första mänskliga genterapistudien för X-länkad myotubular myopati.

Joshua dog 2010 vid 15 års ålder, efter att ha levt flera år längre än hans läkare förväntade sig. Även om han aldrig kommer att kunna dra nytta av terapin, hoppas Alison Frase att hennes år av opinionsbildning kommer att kunna hjälpa andra barn.

Alison Frase, med sin son Joshua vid fem års ålder år 2000, lärde sig för första gången om genterapi för mer än 10 år sedan.

Racing mot ett botemedel

Historiskt sett har mycket av forskningen om sällsynta sjukdomar drivits av patienter och patientorganisationer som har samlat in pengar till anslag och nått ut till medicinska forskare, säger Dunkle. Det är inte förvånande att föräldrar till barn med förödande sjukdomar skulle göra vad de kunde för att försöka rädda livet på sina barn, tillägger hon. För dem tickar klockan och det finns en kraftfull känsla av brådska.

Ilan Ganot känner väl till den känslan. Han är fast besluten att bota sin sexårige son Eytani från Duchennes muskeldystrofi, en degenerativ muskelsjukdom, och han tror att genterapi kan vara sättet att göra det. De flesta pojkar som föds med sjukdomen lever först i 30-årsåldern.

En före detta J.P. Morgan-bankir, Ganot flyttade sin familj från London till Boston-området, samlade in 17 miljoner dollar och grundade 2013 Solid Biosciences för att utveckla läkemedel åt Duchenne. Företaget övervägde mer än 200 olika behandlingsmetoder innan det gjorde genterapi till sin högsta prioritet.

Dess terapi syftar till att återställa dystrofin, ett nyckelprotein som håller musklerna intakta, vilket saknas hos Duchenne-patienter. Dystrofingenen är för stor för att passa in i ett traditionellt konstruerat virus, ett problem som hindrade tidigare försök att utveckla genterapi för sjukdomen. Så företaget använder vad det kallar mikrodystrofin, en DNA-sekvens som fungerar som en gen i full storlek men som är tillräckligt liten för att passa in i ett virus. Ganot säger att han hoppas kunna påbörja kliniska prövningar av behandlingen i år.

Löftet om genterapi

Patientförespråkaren Laura King Edwards är entusiastisk över genterapi för dess potential att korrigera sjukdomen vid dess rot, även om det kanske inte kommer i tid för att rädda hennes 18-åriga syster, Taylor, som har en extremt sällsynt och dödlig neurologisk sjukdom som kallas Battens sjukdom. Det fina med genterapi är att man till viss del kan lägga vilken gen som helst i en viral vektor och få den till den gen man behöver fixa, säger Edwards.

Taylor var en blomstrande sjuåring när hennes tillstånd diagnostiserades 2006. I flera år fortsatte hon att utmärka sig i skolan, sprang 5Ks och tävlade i talangshower, säger Edwards. Nu är hon blind och har förlorat förmågan att gå eller kommunicera.

Samma år som Taylors diagnos grundade Edwards och hennes mamma, Sharon King, en patientorganisation som heter Taylors berättelse att fokusera på sjukdomen. 2011 kopplade King ihop med en ung forskare vid namn Steven Gray vid University of North Carolina i Chapel Hill, vars labb arbetade med genterapi för andra sällsynta sjukdomar. Två år senare samlade Taylor's Tale och andra organisationer in tillräckligt med pengar för att finansiera ett bidrag till Gray för att utöka sitt arbete med genterapi för Battens sjukdom.

Dallas-baserade Abeona Therapeutics licensierade tekniken från Grays labb i september förra året och går nu mot kliniska prövningar.

Gray säger att patienter med sällsynta sjukdomar och deras familjer börjar bli intresserade av genterapi på grund av de senaste framgångarna i kliniska prövningar av andra sällsynta sjukdomar.

Jag ser en förändring där det finns en känsla av att patienter och patientförespråkare får möjlighet att kämpa för utvecklingen av nya behandlingar, säger han. Och eftersom de fallande kostnaderna för genetiska tester gör det möjligt att diagnostisera dessa tillstånd i allt yngre åldrar, säger Gray, finns det en möjlighet att ingripa tidigt.

Dölj