211service.com
Ett vaccin ger omedelbar immunitet
Kroppens immunförsvar liknas ofta vid en armé och vacciner vid träningsövningar som bygger upp försvar mot patogener. Genom att utsätta immunsystemet för inaktiva former av ett virus eller en bakterie, tränar ett vaccin antikroppar för att bekämpa en riktig patogen i händelse av en invasion. Men medan vacciner förbereder antikroppar för att identifiera en angripare, ger de ofta inte specifika instruktioner om exakt hur man ska få ner den. Vissa antikroppar kan framgångsrikt träffa en patogens svaga punkt, medan andra kan missa målet helt. Det är en del av anledningen till att det normalt tar flera veckor eller månader för vissa vacciner att bygga upp ett effektivt immunsvar.
Nu forskare vid Scripps forskningsinstitut har utvecklat förprogrammerade kemikalier som binder till antikroppar och berättar för dem hur man känner igen en del av en patogen, känd som dess epitop. I experiment fann teamet att sådana kemikalier ledde till ett terapeutiskt immunsvar som hämmade tillväxten av två typer av tumörer hos möss. Forskarna publicerade sina resultat i det senaste numret av Proceedings of the National Academies of Science .
Vi använde ett kemibaserat tillvägagångssätt som inte skulle inducera antikroppar som kan gå till spillo, säger Carlos Barbas , professor i molekylär biologi och ledande utredare på papperet. [Detta tillvägagångssätt] skulle kunna fokusera ett immunsvar på funktionella epitoper av patogenen, oavsett om det är cancer eller ett virus.
Gruppens kemikaliebaserade vaccin kan lösa ett antal problem med vissa nuvarande vacciner, både på kliniken och i labbet. Idag finns det bara två FDA-godkända, licensierade cancervacciner: ett som riktar sig mot hepatit B i samband med levercancer, det andra mot humant papillomvirus (HPV), vilket leder till livmoderhalscancer. För båda vaccinerna måste patienter gå in för flera vaccinationer för att bygga upp ett effektivt försvar över tiden. Det finns inga licensierade terapeutiska vacciner som direkt behandlar existerande cancerformer, och forskare har funnit det svårt att träna antikroppar för att attackera cancerceller, eftersom de härrör från kroppen och inte i allmänhet betraktas av immunsystemet som främmande.
Under de senaste åren har forskare emellertid identifierat cellytmarkörer som är unika för cancerceller. Det finns molekyler som kallas adjuvans som fäster på sådana markörer och lurar immunförsvaret att känna igen och attackera tumörer. Adjuvans används på kliniker idag, men vissa kommer med oönskade biverkningar - till exempel ömhet, feber och artrit. Forskare letar nu efter sätt att genmanipulera monoklonala antikroppar – antikroppar skapade från en enda cellinje – för att känna igen tumörmarkörer och attackera cancer. Men dessa metoder är dyra, och Barbas säger att ett kemikaliebaserat tillvägagångssätt kan ge ett billigare och snabbare alternativ.
Barbas och hans team utvecklade en kemisk strategi i två steg som först sätter kroppens antikroppar i beredskap och sedan ger dem instruktioner om vilka mål som ska förstöras. I det första steget designade Barbas en kemikalie som, när den väl injicerats, gör det möjligt för antikroppar att bilda kovalenta bindningar. Normalt kan antikroppar inte bilda sådana bindningar. Det andra steget involverar injicering av en liten adaptermolekyl med två delar: en som binder kovalent med antikroppar och den andra som binder till en specifik epitop eller cancermarkör. När den injiceras länkar den här adaptermolekylen till antikroppar och söker sedan upp och fäster vid ett måls specifika epitop. Metoden är i huvudsak som att ge antikroppar en ljudsignal och sätta dem i standby. De väntar på ett samtal, i form av adaptermolekylen, som, när den väl är ansluten, omedelbart leder dem direkt till ett måls svaga punkt, där antikroppen kan attackera och inaktivera patogenen.
I sina experiment implanterade Barbas och hans kollegor tumörer för tjocktarmscancer och melanom i flankerna på möss och såg tumörerna växa över tiden. De injicerade sedan möss med en kemikalie som förberedde antikroppar, innan de injicerade dem igen med adaptermolekyler som binder både med antikroppar och med integriner – ytproteiner som finns på varje typ av tumör. Forskarna mätte volymen av tumörer upp till en månad efter injektionen, tog sedan bort tumörerna och vägde dem. De fann att de som behandlades med tvåstegsvaccinet var betydligt mindre än de som tagits bort från djur som hade injicerats med bara adaptermolekylerna eller med ett vanligt använt adjuvansvaccin. Molekylerna vi använde kan också binda mänskliga receptorer, säger Barbas. Detta kan potentiellt översättas direkt till människor.
Barbas säger att det kan vara möjligt att skräddarsy den nya vaccinmetoden till andra cancerformer och sjukdomar. Forskare måste först identifiera specifika molekylära markörer för varje sjukdom och sedan designa adaptermolekyler som leder till att antikroppar binder till dessa markörer.
Utmaningarna kommer bara med dessa målmolekyler, säger Barbas. Visst finns det mycket i litteraturen som kan användas, men de fascinerande vi vill gå efter finns inte ännu. Nyligen har det hittats en epitop i influensa som är mycket konserverad, och vi skulle vilja designa en liten molekyl som binder till den epitopen och binder till en antikropp. Vi skulle också vilja göra samma sak med hiv.
Howard Kaufman , chef för Mount Sinai Melanoma and Sarcoma Program, studerar cancers immunsuppressiva mekanismer, särskilt vid melanom, och påbörjar kliniska fas I-studier för att testa ett melanomvaccin. Kaufman säger att Barbas vaccinteknik representerar ett nytt sätt att behandla cancer och andra sjukdomar. Det är tilltalande som ett tillvägagångssätt, säger Kaufman. Det är ett sätt att få omedelbar immunisering i motsats till att vänta på kinetiken för att utveckla T-cellssvar.
Kaufman betonar också att mer arbete måste göras för att ta reda på om tekniken skulle fungera på människor. Det är inte klart om detta är mot långsiktigt skydd, och det skulle vara intressant att försöka utmana möss som har avvisat tumörer med [en annan] tumör senare, för att se om de fortfarande är skyddade, säger han. Det skulle vara mer relevant för den mänskliga situationen.