211service.com
Ett nytt (gammalt) sätt att bekämpa cancer
Matthew Vander Heiden hjälpte till att återuppliva den bortglömda – men kritiska – studien av cancermetabolism. 21 februari 2018
bock squibb
En dag i oktober förra året dök MIT-biologiprofessorn Matthew Vander Heiden upp i en av sina rutiga skjortor för att undervisa i sin grundutbildning i cancerbiologi. Som vanligt fyllde han sin föreläsning med frågor och fyllde sex skjutbara tavlor med pilar som kartlade cellvägar; han var tvungen att radera brädorna halvvägs genom lektionen för att göra plats för fler noter. Men det som kan ha verkat som en vanlig föreläsning var långt ifrån vanligt i ett avseende: även om Vander Heiden förklarade några av de mest grundläggande aspekterna av hur tumörer växer, skulle det mesta av det han lärde sina elever ha varit frånvarande från nästan varje introduktionskurs om cancerbiologi för ett decennium sedan. Den vetenskap Vander Heiden diskuterade den eftermiddagen uppgick till ett en gång förlorat men nyligen återupptäckt kapitel i cancerforskningens historia.
Vad han inte nämnde i klassen är att han hade spelat en lika stor roll som någon annan för att få tillbaka det.
Det förlorade kapitlet fokuserar på ämnesomsättningen och hur cancer använder näringsämnen för energi och som byggstenar för nya cancerceller. Det började med en upptäckt i början av 1920-talet att de flesta cancerformer stoppar i sig glukos och sedan använder det på ett ovanligt sätt. Medan normala celler vanligtvis bryter ner glukos genom att bränna det med syre, utvinner cancerceller mycket av sin energi genom jäsning - i huvudsak samma process som mikroorganismer använder för att göra yoghurt, öl och andra livsmedel. Faktum är att forskare från början av 1900-talet märkte att cancerceller verkade bete sig mer som jäst än celler från ett djur. Men även om det en kort stund skulle bli en stor skola för cancerforskning, föll ämnesomsättningen av vägen på 1960-talet när forskare vände sin uppmärksamhet mot hur cancerframkallande gener signalerar celler att dela sig.
Forskningen om cancermetabolism verkade vara död, tills Vander Heiden hjälpte till att starta dess återupplivande för cirka två decennier sedan. Idag är det bland de hetaste områdena på området, konferenser, tidskrifter och lovande nya terapier. Och det har i grunden förändrat hur många forskare förstår cancer och dess ursprung.
Modest revolutionär
Metabolismens fall som ett forskningsområde i slutet av 1900-talet var till stor del en återspegling av vetenskapens modiga natur. Det hjälpte inte att Otto Warburg, den tyske vetenskapsmannen som upptäckte cancercellers ovanliga metabolism, var så arrogant att mycket av det vetenskapliga samfundet ogillade honom. Så det är förmodligen bra att Vander Heiden, en jordnära typ som har varit känd för att tona ned sin egen roll i forskningsrapporter för att ge sina studenter och postdoktorer förstaförfattarfakturor, har varit så central för metabolismens återupplivande.
Vander Heiden, 45, växte upp i Port Washington, Wisconsin, en liten stad vid Lake Michigan en gång känd för sina gräsklipparfabriker, och han lever upp till varje stereotyp av sin bakgrund. Han bär med sig sina känslor från Mellanvästern överallt där han går, säger hans fru Brooke Bevis, en biolog och verksamhetschef för Vander Heidens labb vid MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research. Jag fick honom äntligen att ge upp min gamla 1995 Honda Civic för bara några år sedan.
När Vander Heiden skrevs in vid University of Chicago 1990, var medicin redan i hans sinne. Hans yngre bror hade lidit av en sällsynt blodsjukdom som barn, och Vander Heiden tillbringade mycket av sin egen barndom med att hänga på barnsjukhus. Men han tänkte inte mycket på att bli en akademisk vetenskapsman förrän han började arbeta och studera utrustning i ett biologiskt labb vid University of Chicago. Arbetet var inte glamoröst utan kom med en förmån: doktoranderna i labbet lät Vander Heiden göra lösningar åt dem och visa honom hur de gjorde sina experiment.
Efter examen skrev han sig in i Chicagos MD-PhD-program och landade i labbet hos Craig B. Thompson. Idag är Thompson president och VD för Memorial Sloan Kettering Cancer Center, men vid den tiden studerade han immunologi och tittade på hur kroppen eliminerade ett enormt antal immunceller när de inte längre behövdes.
När Vander Heiden anlände till Thompsons labb 1996 var en del av förklaringen redan förstått. Dessa celler skulle helt enkelt begå självmord, en process som kallas apoptos. Det var också känt att en familj av proteiner som heter Bcl-2 kunde stoppa en cell från att begå självmord - och att de verkade göra det genom sin påverkan på mitokondrier, små organeller som är kända som cellens kraftverk för sin roll i energiproduktionen.
Vander Heiden hade precis gått med i ett banbrytande immunologilabb som var intresserad av proteinsignalering. Ändå hade han blivit ombedd att undersöka hur Bcl-2-proteiner påverkar mitokondrier, en kvarleva från den gamla, förlegade ämnesomsättningsforskningen. När det stod klart att ingen i labbet visste mycket om ämnesomsättning, läste Vander Heiden om de relevanta avsnitten i sin lärobok i biokemi. Han slog sig också ihop med Navdeep Chandel, en metabolismforskare vid Northwestern University som då var doktorand i ett cellfysiologiskt laboratorium vid University of Chicago.
När ett annat labb visade att proteiner som frigjordes från mitokondrierna kunde utlösa apoptos fick Vander Heiden och Chandel en viktig ledtråd: beslutet att begå självmord kunde nu spåras direkt till mitokondrierna. Och ändå förblev den djupare frågan om vad som hände inuti dem mystisk tills de två forskarna kom fram till ett svar, tack vare en serie eleganta experiment designade av Vander Heiden (som Chandel kallar en experimentalist i världsklass) för att studera hur molekyler rörde sig genom mitokondriella membran. De upptäckte att frisättningen av mitokondriella proteiner var ett tecken på ett sviktande kraftpaket, ett meddelande till cellen att en brownout var på gång så det var dags att abortera. Men brownouts var inte oundvikliga; Bcl-2-proteinerna, som räddningspersonal som kallades till platsen för en överhängande katastrof, kunde återuppliva mitokondriernas metaboliska funktion och hindra saker från att komma till den punkten. Självmordssignalen skulle i sin tur aldrig släppas.
Daniel Schmidt, postdoc i Vander Heidens labb, förbereder celler för att studera hur metabolism påverkar cancercellsproliferation. BUCK SQUIBB
För Vander Heiden var detta en vattendelare. Bland annat innebar det att metabola enzymer inte bara tillförde energi från mat. Metabolism styrde det mest grundläggande beslutet en cell måste fatta – om den ska leva eller dö. Det innebar att det måste vävas in i signalkaskader som molekylärbiologer studerade. Hans känsla vid den tiden, minns han, var Herregud. Vi förstår inte riktigt ämnesomsättningen.
Vander Heiden kanske inte hade föreställt sig att han skulle gräva ner sig i forskningsområden som hade kasserats decennier tidigare, men det som var mer förvånande var hur lite forskning som då gjordes inom ett område som var så grundläggande som man får när det gäller hur biologi fungerar, säger han. . Jag såg mig omkring och ingen studerade det.
Fyndet innebar att ämnesomsättningen styrde det mest grundläggande beslutet som en cell måste fatta - om den ska leva eller dö.
Thompson, som insåg möjligheten, flyttade fokus på sitt labb till metabolism. Vander Heiden fortsatte under tiden att driva Thompsons bredare fråga om hur kroppen eliminerar oönskade immunceller. Han visste redan att tillväxtfaktorer, meddelanden som skickades från en cell till nästa, hindrade celler från att begå självmord, men hur signalerna levererade deras överlevnadsbudskap förblev oklart. Det han upptäckte i en serie studier utförda i slutet av 90-talet följde perfekt från hans tidigare forskning. Tillväxtfaktorer höll cellerna vid liv genom att ge dem tillåtelse att äta. Utan det tillståndet stod en cell snart inför en energikris, och mitokondrierna släppte sina dödssignaler.
Takeawayen var tydlig: våra kroppar eliminerar oönskade celler genom att svälta ihjäl dem.
Lösa ämnesomsättningsmysteriet
När Vander Heidens doktorandprogram närmade sig sitt slut hade han ännu inte börjat fokusera på cancer, men dess möjliga kopplingar till hans forskning om cellsjälvmord var spännande. Cancerceller var den andra sidan av myntet - celler som var resistenta mot självmord, som inte längre brydde sig om instruktioner från andra celler. Så 2004, efter att ha avslutat en residency i onkologi vid Brigham and Women's Hospital i Boston, var han angelägen om att undersöka cancermetabolism för sin postdok-forskning.
Att hitta rätt labb var inte lätt. Att berätta för ledande forskare att han ville studera hur cancerceller förbrukade glukos vid den tiden var som att närma sig en högteknologisk tillverkare och meddela att du ville studera lastbilarna som förde bränsle till fabriken. Det lät, säger Vander Heiden, som en riktigt löjlig sak.
Vander Heiden hittade så småningom ett hem i Harvard-labbet av Lewis Cantley, som nu leder Meyer Cancer Center vid Weil Cornell. Hans forskning i Cantleys labb skulle hjälpa till att lösa en av cancermetabolismens centrala gåtor: varför cancerceller är så sugna på glukos. Forskare hade en gång antagit att cancerceller övergick till jäsning eftersom de hade förlorat förmågan att använda syre på rätt sätt och behövde något annat sätt att producera energi. Men Vander Heidens forskning om en muterad form av enzymet pyruvatkinas visade något annat. Istället för att användas för energi, shuntades mycket av glukosen in i vägar som användes för att bygga nya molekyler. Vad en växande cancer behöver mest av allt från sin mat, föreslog forskningen, är fler reservdelar - råvaror för att göra nytt DNA, membran och proteiner.
Tänker om på kemoterapi
Vander Heidens forskning med Cantley skulle också leda till hans engagemang med Agios Pharmaceuticals, företaget bakom ett av de mest lovande nya läkemedlen som kommer fram från metabolismens återupplivande. (Cantley säger att han spelade en viktig roll i att bygga upp företagets vetenskap under dess tidiga dagar.) Läkemedlet, AG-221, behandlar akut myelogen leukemi, en cancer i blodet och benmärgen. Det fungerar genom att blockera produkten av en muterad form av mitokondriella enzymet IDH-2. Godkänd av US Food and Drug Administration i augusti, har det hyllats som det första riktiga framsteg för sjukdomen på 30 år.
Godkännandet av AG-221 är inte det enda som skapar spänning i cancervärlden. Till skillnad från nästan alla andra cancerläkemedel dödar AG-221 inte cancercellerna utan tillåter dem att utvecklas ur sitt störda tillstånd till icke-cancerösa, mogna, fungerande celler. Att ett enda metaboliskt enzym kan ha så djupgående effekter på vilka gener som uttrycks i en cell är nu ett av många tecken på att förändringar i ämnesomsättningen inte bara är ett svar på behoven hos en växande cancer. Ofta kan de faktiskt orsaka själva cancern. Det representerar ett stort tankeskifte: många cancerframkallande gener som länge är kända för sin förmåga att signalera celler att fortsätta dela sig har nu visat sig ha ytterligare roller för att signalera celler att fortsätta äta. Vissa forskare tror nu att överätandet vanligtvis kommer först, vilket driver de omvandlingar som följer.
Sedan hans ankomst till MIT och öppnandet av hans labb vid Koch Institute 2009 har Vander Heiden behandlat cancerpatienter och fortsatt att söka efter bättre terapier. De senaste åren har han fokuserat på att förbättra förståelsen för kemoterapi. Även om de vanligtvis betraktas som allmänna gifter, fungerar de flesta kemoterapiläkemedel eftersom de stör metaboliska funktioner. Så mycket har länge varit känt, men mindre tydligt är varför ett visst läkemedel fungerar för vissa cancerformer och inte för andra, även när två cancerformer har samma mutationer.
Det var när han förklarade för sina studenter inom cancerbiologi hur riktade läkemedel fungerar som Vander Heiden först tänkte på ett svar. Som cancerläkare visste han att kemoterapier ofta väljs utifrån var i kroppen en tumör först uppstod, men vad var det med denna lokalisering som gjorde skillnaden?
Vander Heidens forskning på möss tyder nu på att svaret kan ligga i vilken mat som är tillgänglig för cancern när den bildas. Melanom och tjocktarmscancer, till exempel, har ofta samma mutationer, och ändå, som han förklarar, eftersom de två cancerformerna växer på väldigt olika ställen i kroppen, har de sannolikt tillgång till olika näringsämnen. Han tillägger, det har ingenting med genetiken att göra. Om han visar sig ha rätt kan det leda till en fundamental förändring av hur onkologer tänker på vilka läkemedel de ska ge sina patienter.
När Vander Heiden riktar sin uppmärksamhet mot gamla kemoterapiläkemedel och omprövar varför och hur de fungerar, tittar han återigen till det förflutna för nya insikter om cancer. Det kan vara mer än en slump. Som Bevis, hans fru, säger, är den föråldrade Honda Civic inte det enda föremålet han har kämpat för att släppa taget om. Listan fortsätter och fortsätter, säger hon. Han hatar avfall och kommer att använda föremål långt efter att någon annan skulle ha ersatt dem med en nyare, blankare modell.