Ett enkelt blodprov för att förutsäga för tidigt födda barn kan rädda barns liv

Komplikationer från för tidig födsel är den vanligaste dödsorsaken i världen hos barn under fem år.

Förbi

• Bonnie Rochman arkivsida

27 februari 2019

getty bilder

Femton miljoner barn föds för tidigt varje år. Stephen Quakes dotter, Zoe, var en av dem: hon anlände via akut kejsarsnittet efter att Quake och hans fru, Athina, gick mitt i natten till akuten, en månad innan Zoe skulle beräknas. Hon tillbringade sin första natt i en kuvös, och hennes pappa, då bioingenjör på Caltech, undrade varför förlossningen inte kunde vara mer förutsägbar.

Den frågan dröjde kvar i Quakes sinne. Månader innan Zoe började sitt yngre år på gymnasiet meddelade hennes pappa att han hade tagit fram ett moderblodprov som kanske kan varna kvinnor om att de kommer att föda i förtid – innan 37 avslutade graviditetsveckor. Han har sedan dess lanserat en startup för att kommersialisera tekniken och skapa ett billigt, enkelt test som kvinnor kan ta runt den sjätte månaden av graviditeten.

Den här historien var en del av vårt marsnummer 2019

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Prematuritetstestet är inte Quakes första försök till prenatal hälsa. När Athina var gravid med Zoe hade hon genomgått fostervattenprov, en invasiv nålbiopsi som användes för att upptäcka Downs syndrom och andra tillstånd. När det utförs av läkare med mycket erfarenhet är risken för missfall låg, men den finns – och det är nervöst för blivande föräldrar. Jag tänkte, herregud, det här är hemskt – att man måste riskera att förlora barnet för att ställa en diagnostisk fråga, säger han.

Övertygad om att det måste finnas ett bättre sätt, började Quake arbeta med att utveckla icke-invasiva blodprov för att bedöma mycket av samma information som fostervattenprov men med mindre risk för graviditeten. Han använde bitar av fritt flytande foster-DNA som hittades i moderns blod för att få en titt på fostrets genetiska sammansättning. Mer än ett decennium senare erbjuder flera bioteknikföretag en version av liknande tester för Downs syndrom och andra tillstånd till gravida kvinnor på kliniker över hela världen.

Jag tänkte, herregud, det här är hemskt – att man måste riskera att förlora barnet för att ställa en diagnostisk fråga.

Likaså är blodprov, ofta kallade flytande biopsier, under utveckling för ett antal tillämpningar, inklusive att upptäcka cancer i ett tidigt stadium och avslöja om ett ersättningshjärta misslyckas i en transplantationsmottagares kropp. År 2014 identifierade Quake bevis på döende neuroner i blodcirkulationen hos Alzheimers patienter, ett steg som används för att utveckla tester för neurodegenerativa och autoimmuna sjukdomar.

Att förutsäga för tidig födsel skulle vara ett annat viktigt genombrott. Globalt föds mer än ett av tio barn för tidigt, ett folkhälsoproblem som går över socioekonomiska och geografiska gränser. Bebisar i fattiga länder som Malawi föds för tidigt – landet har 18 % prematur födsel, den högsta i världen – men det är också bebisar i USA, som Quakes dotter i välmående södra Kalifornien.

Komplikationer från för tidig födsel är den vanligaste dödsorsaken i världen hos barn under fem år. För tidigt födda barn kan kämpa med infektioner, inlärningssvårigheter och problem med syn och hörsel. I fattiga länder överlever ofta inte barn som föds för tidigt. I rika länder gör de det vanligtvis, men ibland med långsiktiga konsekvenser inklusive beteendeproblem och neurologiska störningar som cerebral pares. Det finns också en ekonomisk faktor: för tidigt födda barn kostar i genomsnitt 10 gånger så mycket under det första levnadsåret som de vars födsel inte hade några komplikationer.

Fråga bara Jen Sinconis, vars tvillingar kom utan förvarning vid 24 veckors graviditet 2006. Tvillinggraviditeter anses vara högrisk, men Sinconis graviditet hade varit händelselös tills hon började få vad hon antog var Braxton Hicks sammandragningar, som kan inträffa veckor i förväg förlossningen när livmodern förbereder sig för förlossningen. Hon hade fel och hennes tvillingpojkar kom inom sex timmar.

En av Sinconis-pojkarna på intensiven. Med tillstånd av Jennifer Sinconis

Aidan vägde 1 pund, 14 uns (850 gram) och var tvungen att tillbringa tre månader på sjukhuset; Ethan vägde 1 pund, 6 uns och hade det sämre. Han fick syrgas under större delen av sitt första levnadsår och klarade sig knappt från att behöva en trakeotomi. Sinconis fick en spruta av ytaktivt medel för att hjälpa till att utveckla sina söners lungor så fort hon kom till sjukhuset, men om ett test hade kunnat varna hennes läkare om att hon löpte risk för tidig förlossning, kunde hon ha fått medicinen tidigare, när det möjligen kunde ha gjort skillnad. Om jag hade vetat att de skulle ha fötts för tidigt, skulle hela vårt liv vara annorlunda, säger Sinconis, en kreativ producent på Starbucks huvudkontor i Seattle.

Pojkarnas sjukvård kostade mer än 2 miljoner dollar och slutade inte när de lämnade sjukhuset. De förblev isolerade hemma under de första tre och ett halvt åren av sina liv; Sinconis kan knappt hålla reda på antalet läkare och terapeuter de har träffat genom åren. Hon och hennes man tvingades sälja sitt hem, likvidera sina pensions- och sparkonton och så småningom förklara sig i konkurs för att hantera de nästan 450 000 dollar som försäkringen inte skulle täcka. Nu 12 år har pojkarna mestadels kommit ikapp andra barn i deras ålder. Men deras föräldrar har precis börjat komma ur sina ekonomiska kamper. Vi är långt framme för ett sätt att förutsäga för tidig födsel, säger Sinconis.

Jen Sinconis tvillingar kom vid 24 veckor 2006. Nu 12 är pojkarna mestadels friska. Med tillstånd av Jennifer Sinconis

Ett nytt test

Zoe, nu 17, är helt vuxen och helt frisk, säger Quake, professor vid Stanford University under de senaste 14 åren, men att ta reda på hur man förutsäger för tidig födsel hade funnits i hans bakhuvud sedan hon föddes. Det kändes som nästa stora berg att bestiga, säger han. Vi hade fått förtroende från icke-invasiva prenatala tester. För tidig födsel var som Mount Everest.

Quake visste att det inte fanns någon meningsfull diagnostik som kunde identifiera vilka gravida kvinnor som skulle föda för tidigt. Det största tipset är att ha fött ett för tidigt fött barn tidigare, något som inte är till någon nytta för en förstagångsmamma. Dessutom kan för tidig förlossning orsakas av flera faktorer: infektion, tvillingar eller till och med maternell stress. Vi har ingen förståelse för vad som utlöser för tidig födsel, säger Ronald Wapner, chef för reproduktiv genetik vid Columbia University Irving Medical Center. Vi har skjutit med hagelgevär.

Quake visste också att direkta DNA-mätningar inte skulle hjälpa. Att analysera ett barns DNA, som ärvt från hans eller hennes föräldrar, är grundläggande för att testa för Downs syndrom eftersom det kan avslöja närvaron av en extra kromosom. Det är en genetisk fråga, säger Quake. Men forskning har visat att barnets genetiska profil ger ett minimalt bidrag till prematuritet. Så istället fokuserade Quake på DNA:s molekylära kusin, RNA. Dessa molekyler är svårare att upptäcka i blodet (de är kortlivade) men skulle ge en mer relevant avläsning, trodde Quake, eftersom deras nivåer går upp och ner beroende på vad som händer i en persons kropp. Kan det vara så att en graviditet på väg mot problem gav tidiga larmsignaler?

Herregud, kanske vi har kommit på ett sätt att fastställa för tidig födsel? minns han att han tänkte.

Quake och hans team, inklusive Mira Moufarrej, en doktorand i hans labb, granskade blodprover från 38 afroamerikanska kvinnor som ansågs vara i riskzonen för för tidig födsel, i vissa fall eftersom de tidigare hade fått ett för tidigt barn. Sammantaget föds svarta barn i USA för tidigt ungefär 50 % oftare än vita. Det slutade med att tretton av kvinnorna förlossade tidigt. Genom att analysera RNA-molekyler i deras blod fann forskarna sju gener vars föränderliga aktivitetssignaler, sammantagna, verkade förutsäga vilka barn som hade kommit för tidigt.

Quake berättade att han var förvånad över resultatet. Herregud, kanske vi har kommit på ett sätt att fastställa för tidig födsel? minns han att han tänkte. Vi försöker fortfarande förstå biologin bakom dessa sju gener, tillägger han; det är ännu inte klart om signalerna kommer från mamman, moderkakan eller barnet. Quake misstänker att de återspeglar mammans svar på att graviditeten försvann. Med andra ord, säger han, det hela håller på att spåra ur och mamman svarar på det.

Det fina med detta tillvägagångssätt är att det tillåter oss att se en konversation som pågår mellan modern, fostret och moderkakan, säger David Stevenson, meddirektör för Stanfords Maternal and Child Health Research Institute och huvudutredare vid dess prematurforskningscenter. . Det är som att avlyssna. Nu kan vi komma åt detta när det kommuniceras, vilket hjälper oss att förstå vad som händer under hela graviditeten.

Behandling Hope

För femhundra år sedan, fascinerad av sin anatomiska dissektion av livmodern på en gravid kvinna som hade dött, skrev Leonardo da Vinci om sin avsikt att reda ut hemligheterna bakom befruktning och för tidig födsel. Det gjorde han aldrig, och än idag finns det relativt få svar. Kanske för att så lite är känt har läkemedelsföretagen inte sett för tidig födsel som ett lovande investeringsområde. Det är faktiskt en av de mest försummade frågorna, säger Sindura Ganapathi, medledare för portföljen Maternal, Newborn & Child Health Discovery & Tools på Gates Foundation, som tillsammans med March of Dimes och CZ Biohub, ett medicinskt initiativ finansierat av Mark Zuckerberg och hans fru Priscilla Chan, har finansierat Quakes arbete.

Vi behöver många fler insatser, säger Ganapathi. Vi är ganska begränsade i vårt armamentarium.

Ett test kan vara ett första steg mot nya läkemedel eller behandlingar. Att veta vem som är i riskzonen skulle låta kvinnor förbereda sig - t.ex. genom att välja ett sjukhus med en neonatal intensivvårdsavdelning eller arbeta med en förlossningsläkare som kan ordinera progesteron, ett läkemedel som ibland ges för att försöka förlänga graviditeten. Det går tillbaka till personlig behandling, säger Wapner. Vi har fortfarande inte kunnat identifiera hur progesteron fungerar och vem det fungerar för bättre. RNA kan hjälpa oss att bättre förstå vem som ska få dessa mediciner.

Det nya fönstret om graviditet kan leda till ansökningar bortom för tidig födsel. Ur synvinkeln av var detta skulle kunna gå, kan man titta på moderkakans utveckling, fosterutveckling och foster-modern interaktion, säger Wapner. RNA har varit DNA:s styvsyster tills helt nyligen. Det är en jävligt bra ledtråd om hur man kan skilja vem som är i riskzonen för för tidig födsel, och det kan ge oss ett bättre sätt att utvärdera vad som händer under graviditeten.

I linje med det har Quake bildat en startup, kallad Akna Dx, med höga mål. Det har samlats in mer än 10 miljoner dollar från investerare inklusive Khosla Ventures i Menlo Park, Kalifornien. Vår idé är att göra blodbaserade tester för att ge viktiga insikter, säger vd och medgrundare Maneesh Jain. Vad är fostrets graviditetsålder? Är du i riskzonen för för tidig födsel eller svår förlossningsdepression? Graviditet tenderar fortfarande att vara en stor svart låda. Vi vill ge dig insikter om vad som händer internt så att du kan vidta åtgärder.

Andra experter säger att det behövs mer bevis för att RNA kan ge dessa insikter. Det beror på att så många olika faktorer kan bidra till prematuritet, och det är inte klart hur bra Quakes biomarkörer kommer att klara sig i en bredare befolkning. Svårigheten är att för tidig förlossning inte orsakas av en sak, säger Diana Bianchi, chef för Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development och expert på icke-invasiv prenatal testning. Infektion, en komprometterad moderkaka, maternell stress, en tvillinggraviditet – allt detta och mer kan utlösa för tidig födsel. I väldigt små antal kunde Steve exakt urskilja kvinnor som riskerade att förlossa för tidigt, säger Bianchi. Men siffrorna var riktigt små.

Quake håller lätt med om att hans första resultat måste valideras genom en stor klinisk prövning innan något test skulle vara redo för kommersiell användning. Quakes team arbetar för att bekräfta att resultaten från de afroamerikanska kvinnorna håller i sig även i andra grupper. Samarbetspartners, inklusive några av Aknas medgrundare, samlar nu in blodprover från 1 000 gravida kvinnor.

Vi hoppas att det här kommer att rädda många liv, säger Quake. Det är verkligen det vi siktar på. Men det här är bara början på historien ... Det är ett mycket bördigt område, ingen ordlek.

Bonnie Rochman är en hälso- och vetenskapsskribent baserad i Seattle och författare till Genmaskinen.

Dölj