Entusiasten

David Sinclair är väldigt bra på att övertala människor. Haken, säger en mångårig kollega och vetenskaplig rival, är att han ibland är alltför optimistisk om sina resultat. David är briljant, men ibland är han för passionerad och otålig för en vetenskapsman, säger en annan kollega. Hittills har han turen att hans påståenden har visat sig vara mest sanna.

Sinclairs grundläggande påstående är enkelt, om än till synes osannolikt: han har hittat ett ungdomselixir. I sin australiensiska drabbning förklarar den 38-årige professorn i patologi vid Harvard University hur han upptäckte att resveratrol, en kemikalie som finns i rött vin, förlänger livslängden hos möss med upp till 24 procent och hos andra djur, inklusive flugor och maskar, med så mycket som 59 procent. Sinclair hoppas att resveratrol kommer att öka livslängden för människor också. Systemet som fungerar i mössen och andra organismer är evolutionärt väldigt gammalt, så jag misstänker att det som fungerar i möss kommer att fungera på människor, säger han.

Den här historien var en del av vårt septembernummer 2007

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Sinclair tror att resveratrol fungerar genom att aktiveras SIRT1 , en gen som många forskare tror spelar en grundläggande roll för att reglera livslängden hos djur. Biologer har funnit att öka uttrycket av SIRT1 bromsar åldrandet och motverkar sjukdomar i samband med att åldras, inklusive cancer och hjärtsjukdomar. Om Sinclair har rätt, och resveratrol kan aktiveras SIRT1 – och om genen faktiskt hjälper till att kontrollera åldrandet – har han hittat något verkligt anmärkningsvärt.

Den vetenskapliga osäkerheten kring Sinclairs påståenden har inte hindrat honom från att samla in miljontals dollar. 2004 tog det ett enda lunchmöte för honom att övertala filantropen Paul Glenn från Kalifornien att sätta in 5 miljoner dollar för ett nytt Harvard-institut för åldrande, där Sinclair nu är chef. Sinclair var också med och grundade Sirtris Pharmaceuticals för att utveckla läkemedel baserade på resveratrol och hjälpte till att övertala en A-lista av riskkapitalinvesterare att ponnya upp 103 miljoner dollar i privat finansiering. I slutet av maj gjorde företaget ett börsnoterat erbjudande som gav 62 miljoner dollar mer. Aktiekursen steg snabbt med 20 procent, vilket ger Sinclair, som äger mindre än 1 procent av aktierna, ett trevligt (om för tillfället tänkt) tillägg till sin akademiska lön – och möjligen en stor lönedag om företaget någonsin skulle producera en fontän -av ungdomens piller. Jag växte upp i medelklass i Sydney, säger han och visar ett karaktäristiskt blygt men självsäkert leende. Som akademiker förväntade jag mig aldrig att bli rik, så något extra är oväntat, även om [det] känns ganska bra.

Läs en detaljerad förklaring av vetenskapen bakom resveratrol och sirtuins.

Senare ryser Sinclair till när jag nämner att några kollegor beskriver honom som en bra säljare. Forskare gillar inte att bli kallade försäljare, säger han. Det är en förolämpning. Ändå, säger han, jag tror på mitt arbete och förespråkar mina slutsatser. En sak är säker: Sinclairs övertalningsförmåga ger honom ett försprång gentemot sina rivaler inom ett område där en hel del pengar och ära står på spel – för att inte tala om potentiell påverkan på medicinens framtid.

Besatt
Sinclair säger att hans bravader och driv kommer från hans mormor Vera, som flydde till Australien i kölvattnet av den misslyckade revolutionen 1956 i hennes hemland Ungern. Hennes son, Davids far, bytte efternamn från Szigeti. Min mormor är den svarta fårrebellen i familjen, säger han. Hon födde min pappa vid 15 års ålder 1939 – föreställ dig skandalen då – och har bott med infödda i Nya Guinea och ätit människokött, bland annat. Hon fick en gång problem med polisen för att vara den första personen som bar bikini på en strand i Sydney. Hon är en 60-talsbohem som hjälpte till att uppfostra mig och lärde mig att tänka annorlunda och att ifrågasätta dogmer.

Sinclair, en liten man med ett busigt leende, växte upp i St. Ives, nära Sydney, där han som pojke gillade att göra bomber av klor eller krut för att spränga saker. Det var rebelliskt och farligt, säger han. Det var spänningen. Jag tror att jag var uttråkad. När han var sju år gammal kom han på en lista med 10 sätt att förändra världen, och ett var att skapa uppfinningar för att tjäna pengar. Senare började han vindsurfa och tävla runt i bilar. Han fick så många fortkörningsböter att han en gång fick sitt körkort beslagtaget. Han var alltid ganska fräck och kunde komma under huden om han kände dig tillräckligt bra, säger Mark Sumich, hans bästa vän under uppväxten.

Jag tror att den dagen jag blev mest rädd i mitt liv var när han visade mig sin brors nya sammansatta båge, minns Sumich, som nu äger ett marknadsundersökningsföretag i Australien. Vi gick upp till parken och han skjuter den rakt upp i luften, och efter att ha tappat den ur sikte, spred vi i skydd. Det är än i dag det dummaste jag någonsin gjort.

Sinclair gick på University of New South Wales och studerade genreglering i jäst när han lärde sig om livslängdsforskning under ett samtal med Leonard Guarente, en molekylärbiolog från MIT som var i Australien och höll föreläsningar. Då – 1993 – antog de flesta att åldrande var en komplex och oundviklig process som inte kunde regleras av bara några få gener. Men det året publicerade Cynthia Kenyon, en biolog vid University of California, San Francisco, en studie som visar hur man manipulerar en enskild gen, daf2 , skulle kunna fördubbla livslängden för en liten spolmask. Guarente började själv experiment på jäst som skulle leda till upptäckten av genen mot åldrande sir 2 år 1995.

Fältet var dock så nytt och oprövat att Guarente bara pratade om det informellt – som till exempel när en ung australisk forskare satte sig bredvid honom under en grupplunch. Det här var otroligt serendipitalt, säger Sinclair. Inspirerad sålde han sin Mazda Miata för att köpa en biljett till Boston för att intervjua för en postdoc-tjänst i Guarentes labb. Under sin intervju höll han en livlig whiteboardpresentation där han argumenterade för att forskare som studerar åldrande borde leta efter gener som förlänger livet snarare än gener och mekanismer som avslutar det. Han fick jobbet.

Medan Sinclair var i Guarentes labb i slutet av 1990-talet upptäckte han det sir 2 förhindrar åldrande i jäst genom att bromsa ackumuleringen av ERC, cirkulära DNA-strängar som byggs upp i organismer när de åldras, och så småningom dödar dem. Ungefär samtidigt gjorde andra i Guarentes labb en annan avgörande upptäckt: att en koppling kan finnas mellan sir 2 och en molekyl som är avgörande för att metabolisera mat, kallad NAD. Sambandet antydde att livslängdsgenen kan vara relaterad till kost - specifikt, antog Guarente, till kalorirestriktion. En näringsmässigt komplett diet som innehåller 30 till 40 procent färre kalorier än normalt hade länge varit känt för att förlänga livslängden hos vissa djur, öka cellförsvaret och sakta ner åldrandet. Guarente och andra teoretiserar att i tider av knapphet, som svält eller torka, tillåter denna mekanism en organism att överleva – och skjuta upp reproduktionen – tills krisen är över. Länken mellan sir 2 och NAD föreslog därför Guarente att kalorirestriktion kan påverka livslängden genom att aktivera genen mot åldrande.

Kollegor som var studenter i Guarentes labb under denna period minns Sinclair som mycket ambitiös. Shin-ichiro Imai, då postdoc, nu molekylärbiolog vid Washington University i St. Louis, och fortfarande en vän, beskriver honom som besatt, med en förkärlek för att aggressivt driva sina idéer. Han är en introvert som blir en extrovert för det han jobbar med, säger Imai.

Sinclairs ambition har också komplicerat hans förhållande till sin mentor, som hjälpte honom att få ett möte på Harvard Medical Schools avdelning för patologi 1999. Guarente, en gänglig man med ett rakat huvud och intensiva ögon, säger att han är stolt över sin skyddsling. 2004 kom dock en artikel i Vetenskap beskrev en rivalitet mellan de två männen som började under ett möte i Cold Spring Harbor i New York, där Sinclair chockade Guarente genom att inte hålla med honom om hur en nyckelgen associerad med kalorirestriktioner ökar livslängden i jäst. De två började publicera konkurrerande tidningar och tävlade head to head för att ta reda på hur sir 2 och senare regleras andra antiåldrande gener. De flesta unga forskare skulle inte konkurrera direkt med sina mentorer, men det gjorde David, säger Imai.

Sinclair sa också nej till att skriva på med Elixir Pharmaceuticals, företaget som grundades av Guarente och Cynthia Kenyon 1999, som han under en tid hade hoppats på att bli medlem i. När Elixir ringde hade han upptäckt effekterna av resveratrol; 2004 överraskade han sin tidigare lärare genom att vara med och grunda Sirtris, ett företag vars namn inkluderade det HERR gener som Guarente hade hjälpt till att upptäcka.

Det säger båda männen Vetenskap överskattade omfattningen av klyftan mellan dem. Det var en viss spänning under ett par år, säger de, men det har lagt sig. De samarbetar nu i några experiment och artiklar, och de pratar ofta. I en märklig vändning lämnade Guarente Elixir förra året och har övervägt att arbeta med Sirtris, även om han inte kan ansluta sig till företaget förrän hösten 2007 på grund av en ettårig konkurrensklausul i hans kontrakt med Elixir.

Genombrott
År 2003 var ett olöst mysterium bland den fortfarande lilla kadern av livslängdsforskare hur man kan modulera gener, som t.ex. SIRT1 , som reglerar livslängden. Fanns det någon förening som kunde tas som ett piller? Elixir och andra företag och laboratorier började undersöka tusentals kemikalier för att se om man skulle fungera som en genaktivator, men ingen passade.

I februari 2003, i det som då var hans lilla, skoda lab vid Harvard, gjorde Sinclair sin egen screening när han fick reda på att forskare vid Biomol Research Laboratories, ett bioteknikföretag i Plymouth Meeting, PA, hade observerat att SIRT1 aktiverades av vissa polyfenoler, inklusive resveratrol. Sinclair och Konrad Howitz, Biomols direktör för molekylärbiologi, samarbetade för att isolera resveratrol och testa det i jäst- och fruktflugor. Aldrig i mina vildaste drömmar trodde jag att vi skulle hitta en aktivator av sir 2 , säger Sinclair.

I en 2004 Vetenskap intervju, utökade Sinclair sitt rykte som en eldsjäl och kallade resveratrol så nära en mirakulös molekyl som du kan hitta. Om hundra år, sa han, kommer människor kanske att ta dessa molekyler dagligen för att förhindra hjärtsjukdomar, stroke och cancer.

Samma år publicerade två vetenskapsmän som var studenter i Guarentes labb när Sinclair var där en artikel som tvivlade på grunden för Guarentes hypotes att kaloribegränsning aktiveras sir 2 -en hypotes som är avgörande för Sinclairs egna teorier. (Jag har självständiga studenter, antar jag, sa Guarente till mig med ett skevt leende.) De före detta studenterna, Brian Kennedy och Matt Kaeberlein, båda biologer vid University of Washington, hävdade att, åtminstone i jäst, kunde kalorirestriktioner utöva antiaging-effekter i frånvaro av sirtuiner - de enzymer som produceras av sir 2 och dess däggdjurshomologer (såsom SIRT1 ). Studier publicerade strax efter utgjorde en mer direkt utmaning mot Sinclairs påstående att resveratrol efterliknar kalorirestriktioner genom att aktivera sirtuiner. Peter DiStefano, en medförfattare till en av dessa studier och chief scientific officer för Elixir, berättade för mig 2005 att resveratrol gör underbara saker, men det är osannolikt att det är en aktivator av SIRT1-enzymet.

Den skepsisen avskräckte dock inte Sinclair. 2004 satte han sig för att bevisa att resveratrol verkligen efterliknade vissa effekter av kalorirestriktioner, och gick tillsammans med Rafael de Cabo från National Institute on Aging för att testa kemikalien på möss.

Möss lever cirka två till tre år; När jag första gången besökte Sinclairs labb, 2005, var hans testmöss ungefär ett år gamla. Sinclair var redan extatisk, eftersom de resveratrolmatade mössen verkade friskare än kontrollerna; deras celler åldrades också anmärkningsvärt långsamt, även om mössen fick en fet, ohälsosam kost. När uppsatsen om dessa experiment kom ut året därpå i Natur , resultaten stödde påståendena Sinclair hade gjort om resveratrol hos däggdjur. De visade att möss på en diet med hög fetthalt som fick stora doser resveratrol var lika friska som möss på en vanlig diet. Resveratrol förbättrade också mössens insulinkänslighet och ökade deras energiproduktion.

Mössen fick mycket höga doser resveratrol – 22 milligram per kilogram vikt. I jämförelse ger en liter rött vin 1,5 till 3 milligram. För att konsumera resveratrol i samma takt som mössen, skulle en människa på 150 pund behöva dricka ungefär 1 500 flaskor vin (eller ta massor av piller) varje dag.

Sinclairs papper kom ut inom några dagar efter en studie i Cell från Johan Auwerx labb från Institutet för genetik och molekylär och cellulär biologi i Illkirch, Frankrike. Auwerx team, som delvis finansierades av Sirtris (Auwerx sitter i företagets vetenskapliga rådgivande styrelse), hade gett möss ännu högre doser av resveratrol – 400 milligram per kilogram. Dessa möss förblev smala och starka på en diet med hög fetthalt, med energiladdade muskler och minskad hjärtfrekvens hos idrottare. Antalet mitokondrier i deras celler ökade, vilket förbättrade cellernas energiproduktion.

Sinclairs och Auwerx framgångar med att förlänga livslängden och förbättra hälsan hos möss har delvis dämpat kritikernas tvivel om att resveratrol kan fungera på däggdjur. Båda studierna är oerhört spännande, säger Kaeberlein; det är ganska tydligt att resveratrol modifierar vissa proteiner, såsom mitokondriella proteiner associerade med energiproduktion. Kaeberlein påpekar dock att testerna involverade möss på en diet med hög fetthalt och bör dupliceras med möss på en normal diet.

Och Kaeberlein är ännu inte övertygad om att resveratrol är en aktivator av SIRT1-enzymet. Vi kunde inte reproducera arbetet från Sinclair-labbet i jäst, säger han och tillägger att resultaten har blandats i flugor, maskar och andra djur. Det håller han fortfarande inte med om sir 2 är vägen genom vilken kalorirestriktion ökar livslängden i jäst. Sir 2 reglerar livslängden, och kalorirestriktioner reglerar livslängden, säger han. Men det följer inte att kaloribegränsningar nödvändigtvis ökar livslängden genom att aktivera sir 2 .

Kritiker påpekar också att ingen ännu vet om resveratrol kommer att fungera på människor. Enligt Harvards befolkningsbiolog Lloyd Demetrius är de evolutionära krafterna som bestämmer livslängden så radikalt olika hos möss och människor att mekanismer som är ansvariga för långsammare åldrande hos möss sannolikt inte kommer att ha någon större effekt på människor. Demetrius har studerat kalorirestriktion, inte resveratrol, men han är fortfarande skeptisk till kemikaliens livskraft som läkemedel. Jag tror att dess effekter på den maximala livslängden hos människor kommer att vara nästan noll, säger han.

En troende
En konvertit till Sinclairs åsikter om effekterna av resveratrol var Christoph Westphal, då en partner på Polaris Venture Partners, baserad i Waltham, MA. Trots att Westphal bara var 35 år gammal hade Westphal redan varit med och grundat två börsnoterade företag, Momenta Pharmaceuticals och Alnylam Pharmaceuticals – båda Cambridge, MA, biotekniska startups som utvecklar nya läkemedel. Westphal läste tidningen och skickade e-post till Sinclair, som redan arbetade med att starta ett företag. Sinclair hade haft någon annan i åtanke som vd, men han och Westphal slog till.

David var ung och kontroversiell, säger Westphal. Hälften av folket trodde att han var galen, och de dunkade på honom. Men jag såg något i honom och trodde på hans vetenskap. Westphal och Sinclair är nu nära vänner, med intilliggande skrivbord på ett litet kontor på Sirtris. Sinclair tillbringar sina lördagar på jobbet och tar ofta med sig sina två äldre barn för att leka med Westphals två barn. Sinclair säger att han och Westphal utbyter 50 e-postmeddelanden om dagen.

Jag följde med Westphal en dag i vintras på hans morgonpromenad från hans hem i Brookline, MA, över Charles River till Sirtris kontor i Cambridge. Han förklarade att Sirtris avsikt inte är att producera läkemedel som förlänger livslängden. Det är inte en slutpunkt som erkänns av FDA, sa han. Våra slutpunkter kommer att vara specifika sjukdomar. Företaget har utvecklat en överladdad version av resveratrol, kallad SRT501. Den har också upptäckt nya små molekyler som inte är relaterade till resveratrol, men som den hävdar är tusen gånger så potenta när det gäller att aktivera sirtuinerna. Hittills har djurförsök visat att läkemedlen kan hjälpa till att behandla neurologiska störningar och diabetes.

Den förra våren lanserade företaget fas I-studier på människor av SRT501 på patienter med diabetes; den planerar också mänskliga försök senare i år för att testa läkemedlet som en behandling för Melas syndrom, en sällsynt sjukdom som påskyndar åldrandet och orsakar dödlig försämring av hjärnan och musklerna. Sirtris förväntar sig att påbörja försök på människor av sina icke-resveratrolföreningar under första halvåret 2008.

Håller poäng
Från sitt moderna kontor på nionde våningen på Harvard Medical School Campus i Boston har Sinclair en utsikt som inkluderar Fenway Park. Jag kan se poängen lysa upp på natten, säger han. Jag är där en märkligt varm dag i januari, när några träd knoppar och himlen är kristallblå. På en hylla ligger en bok av den australiensiske golfaren Greg Norman som heter Hajens väg och ett antal läroböcker. Bakom Sinclairs skrivbord finns bilder på hans fru och barn.

Sinclairs Harvard-labb, nu välfinansierat, arbetar febrilt för att klargöra hälsofördelarna med resveratrol och andra föreningar, och för att upptäcka exakt hur sirtuiner fungerar på åldrande och åldrande sjukdomar. I experiment som involverar tusentals möss, går forskare in på olika sirtuin-vägar och bestämmer hur de påverkar olika sjukdomar. Sinclair ler och berättar att de får fantastiska resultat, men han kan inte säga mer om protokollet. Han säger att han arbetar med Guarente på några experiment. Lenny och jag arbetar vanligtvis inte med saker som inte är viktiga, säger han.

Det har gått två år sedan jag såg honom senast, och under den tiden har Sinclair blivit mer erfaren, mer säker på att avvärja kritiker och mer bekväm med sin ställning som vetenskapsman. Jag är en vetenskapsrebell, säger han. Det är den jag är. Allt vi publicerar kritiseras.

I konferensrummet där jag går med hans team för att titta på en presentation är bordet gjort av blont trä och de svarta nätstolarna ser dyra ut. Sinclair är konservativt klädd i en mörkröd button-down skjorta och grå byxor – inte precis en rebells kläder. En postdoc, Juan J. Carmona, håller ett föredrag om vad som händer med HERR system när en mask utsätts för värmepåverkan; Sinclair ställer frågor och trycker hårt. Som de flesta ledande akademiska forskare med laboratorier, gör han lite bänkforskning själv och lämnar experimenten till sina elever. Hans egen framgång är starkt beroende av deras arbete. Till slut ser Sinclair nöjd ut när Carmona beskriver hur värme aktiverade sir 2 väg och ökad livslängd hos maskarna.

Elever i Sinclairs labb säger att han ibland verkar driven, och han erkänner att han är: Jag drivs av att nå målen så snabbt som möjligt. Det frustrerar folk i mitt labb som har något de tycker är coolt, men om det inte för oss framåt vill jag inte göra det. Han säger att han ser alla experiment som görs på Sirtris, allt hans arbete, som en del av en översiktsplan. Jag ser det här i mitt sinne, varje steg. Men det händer snabbare än jag föreställt mig – det tar 10 år istället för 20 år.

När kommer det att vara klart för människor? Jag frågar.

Detta kommer att påverka människor inom ett decennium, säger han. Det är därför jag inte tror att det finns något viktigare än det här uppdraget. Det är därför jag tar chanser, och varför kontroversen är värd det: för att jag tror att vi har rätt.

Han är inte heller motvillig att diskutera möjligheten att ett Nobelpris en dag kommer att delas ut till livslängdsforskare – något som Lenny Guarente också har nämnt, men med den attityd jag inte riktigt tänker så mycket på som är typisk för seniora forskare som talar om ultimata utmärkelsen. Om ett sådant pris ges, säger Sinclair, kommer Guarente och Cynthia Kenyon sannolikt att vara två av vinnarna – av maximalt tre möjliga.

Och den tredje personen på priset, vem blir det? Jag frågar.

Sinclair ler hyggligt och säger ingenting.

David Ewing Duncan är frilansjournalist. Hans sista artikel för Teknikgranskning var Brain Boosters, i juli/augusti-numret.

För att läsa en detaljerad förklaring av vetenskapen bakom resveratrol och sirtuins, gå till technologyreview.com/sirtuins.

Dölj