211service.com
En tvådelad attack mot cancer
Förra året var ett första år för konstruerade antikroppar – Europeiska kommissionen godkände ett nytt cancerläkemedel som heter Removab (catumaxomab), en antikropp speciellt utformad för att ta tag i både cancerceller och immunceller på ett sådant sätt att immuncellen kan döda cancercellen. (Läkemedlet genomgår testning för godkännande från U.S. Food and Drug Administration.)
Dubbel action: Forskare vid Merrimack Pharmaceuticals har utvecklat en antikropp som binder till två receptorer på ytan av cancerceller.
Nu är en handfull liknande komplexa molekyler, kallade bispecifika antikroppar för deras förmåga att rikta in sig på två saker samtidigt, i kliniska prövningar. De två armarna av dessa antikroppar arbetar tillsammans på olika sätt för att behandla cancer eller andra sjukdomar, genom att sammanföra två typer av celler, som med Removab, genom att rikta in sig på två olika typer av receptorer på ytan av en cell, eller till och med använda en arm för att leverera läkemedel till specifika celler som den andra riktar mot.
Forskare säger att tvåfrontsattacken kan göra befintliga cancerterapier mer kraftfulla och hjälpa till att bekämpa läkemedelsresistens, ett problem för vissa riktade cancerterapier. Om du kan slå in två behandlingar i en molekyl har du ett potentiellt mer aktivt läkemedel och kan ta det till FDA snabbare, säger Carlos Barbas , ordförande för Skaggs Institute for Chemical Biology vid Scripps Research Institute i La Jolla, CA .
Medan konceptet med bispecifika antikroppar har funnits i decennier, har metoden först nyligen visat klinisk framgång. Fältet har drivits framåt av nya sätt att designa och tillverka antikropparna, som drar fördel av framstegen inom proteinteknik, samt framgången med single-target antikroppar, såsom herceptin, som redan finns på marknaden. Det europeiska godkännandet av Trion-antikroppen ger principbevis på att denna teknik fungerar, säger Tariq Ghayur, senior principforskare vid Abbott Laboratories , i Worcester, MA, vid a konferens i Boston som anordnades av Massachusetts Biotechnology Council på onsdagen. Jag tror att vi kommer att se många framsteg inom det här området under de närmaste åren.
Herceptin, en antikropp som används för att behandla vissa typer av bröstcancer och andra cancerformer, har varit ett av de tidigaste framgångsrika exemplen på riktad cancerbehandling. Givet främst till kvinnor vars cancer överuttrycker en receptor som kallas HER2, binder antikroppen till receptorn, vilket uppmuntrar immunsystemet att attackera cellen.
Nyare bispecifika antikroppar riktar sig också mot HER2, men på ett annat sätt. Merrimack Pharmaceuticals, en startup i Cambridge, MA, har utvecklat en kandidatbispecifik antikropp som kallas MM-111. En arm binder till HER2-receptorn, och den andra binder till en besläktad receptor som kallas HERB3. Bindning av båda förhindrar de två receptorerna från att komma samman och aktivera en signalväg som är viktig för cellöverlevnad. Läkemedlet är nu i ett tidigt stadium av kliniska prövningar för cancer som överuttrycker HER2.
Ett av problemen med herceptin är att tumörer kan utveckla resistens mot läkemedlet, ett problem som bispecifika antikroppar kan undvika. Cancer undkommer ofta riktade behandlingar genom att antingen nedreglera målet eller mutera det, säger Barbas. Chansen att fly ett läkemedel som kan drabba cancer på flera platser är mycket lägre eftersom cancern inte kan mutera två receptorer samtidigt.
Medan MM-111 har samma mål som Herceptin, agerar det annorlunda och använder endast HER2 som en markör för cancerceller snarare än som mål för läkemedelsinducerad aktivitet. Ulrik Nielsen , chief scientific officer vid Merrimack, säger att eftersom antikroppen fungerar genom olika mekanismer kan M-111 levereras tillsammans med Herceptin. I själva verket, säger han, kan det visa sig vara effektivt för att döda cancerceller som har blivit resistenta mot Herceptin.
En annan bispecifik antikropp som nu testas av Pfizer använder ett liknande tillvägagångssätt. Det binder till två molekyler som uppmuntrar tillväxten av blodkärlen som matar tumörer: VEGF, ett protein som det populära läkemedlet Avastin riktar mot, och ANG-2. Om tumören utvecklar resistens mot en, kan läkemedlet fortfarande rikta sig mot den andra.
Att kombinera verkan av två antikroppar kan också visa sig vara mycket billigare för läkemedelsföretag och patienter. Att testa två experimentella läkemedel separat och sedan i kombination är oöverkomligt dyrt. Och de läkemedel som redan finns på marknaden är extremt dyra. Kombinationer av monofunktionella läkemedel kommer att vara oöverkomliga – behandling med herceptin och avastin kan kosta uppemot $200 000, säger Barbas, vars forskning ledde till utvecklingen av Pfizer-antikroppen som nu är i kliniska tester. Vi måste slå in dem i ett enda proteinpaket som kan tillverkas och levereras till patienter med kostnaden för en enda antikropp.