En titt inuti MIT.nano

Två våningar under jorden i MIT:s nyaste byggnad, två postdoktorer i biologi och en doktorand är samlade runt en datorskärm som visar en grå bakgrund fläckad med små krumlor och några mörka bläckar. Squiggles är diaphana strängar av proteiner. Blobbarna är små anhopningar av is som bildades när forskarna flash-fryste proteinerna för att låsa upp hemligheter som deras trådar har gömt i hundratals miljoner år.

Proteinsträngarna är mindre än 50 nanometer i höjd och bredd. De visas på skärmen eftersom de undersöks av ett kryo-EM – ett kryogent elektronmikroskop – i nästa rum.

Att komma till denna punkt kräver lite tur, eftersom proteinerna kan bli mörka eller förloras helt under frysningsprocessen. Forskare kan tillbringa dagar i detta källarrum med knappt några användbara bilder som kommer upp på skärmen.

Nu när forskarna har haft turen att se så många krumlor, är deras nästa knep att upptäcka de få som är värda att studera närmare. I levande celler bildar dessa proteinsträngar en Y-form. Att Y är en avgörande komponent i det som kallas kärnporen, som bestämmer, på sätt som vi fortfarande inte förstår, vad som kan resa in och ut ur en cells kärna. Proteinerna har dock sällan den där Y-formen på skärmen. Precis innan de är inkapslade i islagret som låter dem skannas av cryo-EM, tenderar armarna och stjälken på varje Y att gå nuddrigt. En arm kan vara böjd bakåt medan den andra dinglar åt sidan. Flera Y eller bitar av dem klumpar sig ofta ihop.

Så idag letar doktoranden Sarah Nordeen tålmodigt efter en som är i form av ett definitivt rent och tydligt Y.

Jag ser en — en vacker, säger hon. Anthony Schuller, en postdoc strukturbiolog som använder datorn, zoomar lite närmare den krusel hon anger. Med några musklick säger han till cryo-EM att ta närbilder som Nordeen kan analysera senare. Om hon kan få nog av dessa fint bevarade Y:s kan hon så småningom kombinera dem för att producera en 3D-rendering av den här strukturen – vilket kommer att hjälpa henne och andra forskare att bättre förstå hur den fungerar som en gatekeeper inuti celler.

Biologiprofessor Thomas Schwartz ledde ansträngningen att skaffa MIT:s cryoEMs, som gör det möjligt för forskare att se bilder mindre än 3 ångström. Bob O'Connor

Så här är livet i MIT.nano, en anläggning som öppnade i höstas i skuggan av Great Dome. Med två kryo-EM-maskiner och annan utrustning som kommer att installeras under de kommande åren kommer forskare inom ett bredare spektrum av discipliner att modellera, bygga och reparera saker i atomär och molekylär skala.

Vissa forskare kommer att använda MIT.nano för att utveckla robustare qubits för kvantdatorer. Andra kan mixtra med den molekylära sammansättningen av anoder och katoder så att de inte fransar, vilket förlänger batteriernas livslängd. Ytterligare andra grupper hoppas kunna skapa material som är optimerade för specifika funktioner genom att skräddarsy sina molekylära strukturer för att göra sådant som att leda elektricitet mer effektivt, skapa mer glänsande färger på datorskärmar eller dispensera riktade läkemedel i blodomloppet. MIT.nano kommer till och med att ha ett konstprogram i nanoskala. Konstnärer kan använda material som genererats av MIT.nano-forskare, eller dra fördel av verktyg i byggnaden för att utöva exakt kontroll över hur objekt skimrar, känns eller luktar.

Alla dessa tillämpningar är möjliga tack vare bättre och bättre tekniker för att avbilda material på atomnivå. Vi skapar nya sätt att se, och sedan ser vi nya sätt att göra, sa president L. Rafael Reif vid MIT.nano-lanseringsceremonin i oktober.

För att driva hem den tvärvetenskapliga aspekten av det hela kommer ingen fakultet att ha kontor i MIT.nano-byggnaden på 400 miljoner dollar; endast ett par dussin anställda som kommer att övervaka utrustningen kommer att vara baserade där. Mikroskopen, renrummen och tillverkningsanläggningarna är avsedda att användas av människor från avdelningar över hela campus. Det dedikerade utrymmet innebär att ny utrustning inte behöver kilas in i redan fullpackade labb, och flera versioner av kritiska maskiner kan köras samtidigt utan risk för korskontaminering, vilket utökar kapaciteten för forskning. Det betyder också att forskare kommer att ha tillgång till banbrytande utrustning som skulle vara för dyr att driva och underhålla i sina egna laboratorier – och den kommer inte att stå stilla när de inte använder den.

Biologistudenten Sarah Nordeen applicerade ett litet prov av jästkärnpor Y-komplex på ett tre millimeters provstödgaller och frös proteinerna i ett lager av glasaktig is för kryo-EM-analys. Bob O'Connor

Tittar på proteiner

I månader efter att det öppnade var det mesta av MIT.nano tomt. Anläggningen – byggnad 12, precis utanför den oändliga korridoren i hjärtat av campus – var ändå imponerande, en elegant struktur av glas och stål som har utsikt över en gångväg med bambu- och björkträd. (Den kallas Improbability Walk för att hedra den avlidne institutprofessorn och nanopionjären Mildred Dresselhaus, som en gång beskrev sin egen karriär som osannolik, med tanke på hennes ödmjuka början.) Men om man tittade in kunde man se rena rum och labbutrymme som väntade på att användas. Det tar tid att överföra några av MITs mest avancerade verktyg för att observera och bygga saker i nanoskala från Building 39, hem för Microsystems Technology Laboratories, och att identifiera – och samla in pengar till – nyare utrustning värd att investera i.

Några MIT-milstolpar inom nanoteknik

• 1959

  I There’s Plenty of Room at the Bottom, ett föredrag på Caltech, ser Richard Feynman ’39 fram årtionden till den dag då forskare kan ordna atomerna som vi vill och skapa användbara maskiner i nanoskala.

• 1960

  MIT:s Semiconductor Electronics Education Committee bildas.

• 1968

  Microlab öppnar i byggnad 13.

• 1972

  Henry Smith och D.L. Spears föreslår att man använder röntgenlitografi för att tillverka kiselkretsar med funktioner i nanoskala.

• 1984

  MTL (Microsystems Technology Labs) öppnar i byggnad 39.

• 1992

  Mildred Dresselhaus och kollegor förutspår att man kan göra antingen halvledande eller metalliska kolnanorör genom att ändra deras geometri något. Hon börjar också undersöka sätt att utnyttja den termoelektriska effekten på nanoskala och lanserar ett nytt fält.

• 1993

  Moungi Bawendis grupp uppfinner ett sätt att syntetisera nanokristaller, eller kvantprickar.

• 1994

  Robert Langer, ScD '74, och kollegor använder nanomolekyler för att leverera läkemedel mer effektivt och med färre biverkningar.

• fortsatte nedan

Bortsett från de livliga kemilaboratorierna på översta våningen i byggnaden, var den tidiga aktionen på MIT.nano i källaren. För att tillåta kryo-EM och liknande instrument att fungera har källaren speciella rum som är avskärmade från elektromagnetisk strålning – du kan inte få en mobiltelefonsignal – och utrustade med plattformar som tar bort vibrationer från byggnaden och världen utanför. En cryo-EM-maskin kostar cirka 5 miljoner dollar; rummet som inrymmer det är ytterligare tre eller fyra miljoner. Att ha två på campus är en välkommen förändring. Innan MIT.nano öppnade var MIT-forskare tvungna att låna tid på äldre modeller av kryo-EM vid andra institutioner.

Forskare har tittat på saker i denna skala under mycket lång tid. Röntgenkristallografi, till exempel, uppstod för ett sekel sedan. Det var det som gjorde det möjligt att bestämma DNA-strukturen 1953. Kärnmagnetisk resonansspektroskopi, som kan användas för att fastställa en förenings atomstruktur, och elektronmikroskop, som avfyrar en elektronstråle mot ett föremål och mäter hur de sprids, var utvecklades på 1950-talet. På 1980-talet kom scanning-tunnelmikroskop, som kan avbilda enskilda atomer i ett ledande material. STM fungerar genom att sväva en ultraskarp spets precis ovanför provet och mäta strömmen hos elektronerna som tunnelerar från spetsen till materialet. Sedan kom atomkraftsmikroskopet som har ännu högre upplösning. Det kan driva och prodicera atomer och molekyler, samt bevittna aktivitet i icke-ledande prover, inklusive levande celler.

Hur imponerande dessa metoder än är, har de varit blinda för en stor mängd biologiskt material, varav mycket inte lämpar sig väl för att kristalliseras eller bombarderas med stora mängder energi. Cryo-EMs, baserade på genombrott som vann Nobelpriset i kemi 2017, har visat sig vara särskilt användbara för att i detalj undersöka de sliskiga sakerna inuti celler.

Även om kryo-EM-teknik började dyka upp på 1980- och 1990-talen, har den blivit betydligt bättre under de senaste åren. Förbättringar i kamerateknik har gjort det möjligt för forskare att förbättra upplösningen fem eller tio gånger: cryo-EM kan nu lösa bilder mindre än 3 ångström. (En ångström, en tiondels nanometer, är diametern på en väteatom.) Och bilden borde bli mycket skarpare inom kort. De teoretiska gränserna för tekniken har ännu inte träffats, och teknologier som nu är under utveckling kan begränsa skadan elektronstrålarna i dessa maskiner orsakar på proverna som undersöks, säger Edward Brignole, som övervakar cryo-EMs i MIT.nano.

Genom att beräkningsmässigt slå samman bilder av ~1 miljon enstaka proteiner hoppas Sarah Nordeen och Anthony Schuller få en 3D-atomstruktur för komplexet. Nordeens förutsedda 3D-modell för komplexet visas här.

Det Y-formade proteinet som analyseras i MIT.nano kom först i synen för ungefär ett decennium sedan, tack vare kristallografi och andra tekniker. Det var en avgörande start för att ta reda på vad det gör i kärnporen, eftersom ett proteins funktion dikteras av de strukturer som naturligt bildas av dess kedjor av aminosyror. Men bara med de verktyg som finns tillgängliga nu kan forskare se både Y själv och kopplingarna det gör till andra underenheter av kärnporen.

För en känsla av hur liten skalan är här, tänk på att Y-strukturen består av endast cirka 100 000 atomer, enligt Thomas Schwartz, MIT-strukturbiologen vars labb inkluderar Nordeen och Schuller. Om vi ​​bättre förstod hur det passar ihop med de andra delarna, skulle vi kunna lära oss hur poren tillåter, säg, budbärar-RNA att ta sig ut ur kärnan och proteiner för att komma in. Vi skulle också kunna ta reda på varför dess gatekeeping-metoder inte är idiotsäkra . Hur kommer vissa virus in i kärnan, där de replikerar? Finns det något sätt att stoppa det?

Andra biologer som turas om på cryo-EM har andra frågor. Postdoc Xue Fei använder den för att studera proteiner som bakterier använder för att göra sig av med avfall. Kacper Rogala, postdoc vid Whitehead Institute for Biomedical Research, som är knuten till MIT, undersöker enskilda delar av mTOR-vägen. Det är en signalmekanism som reglerar metabolismen av celler. Det har kopplats till cancer och livslängd, och kanske kommer det att vara möjligt att utveckla läkemedel som riktar sig mot mycket specifika interaktioner i denna väg snarare än hela saken.

MIT:s två nya kryogena elektronmikroskop, kända som cryo-EMs, är inrymda i MIT.nano på plattformar som eliminerar miljövibrationer. Bob O'Connor

Från att se till att förvandla

Vi är bara i de mycket tidiga, tidiga, tidiga dagarna av att utnyttja nanoskalans möjligheter, säger Vladimir Bulović, ingenjörsprofessorn som är chef för MIT.nano. Vi sitter på hans hemtrevliga kontor, med höga skåp, växter och ett soffbord i trä, i byggnad 13, nere i korridoren från en nyöppnad korridor som ansluter till en övre våning på MIT.nano. Han förklarar varför utrustningen som så småningom kommer att fylla byggnaden kommer att lägga grunden för applikationer som vi inte nödvändigtvis kan föreställa oss ännu.

• 1999

  Sangeeta Bhatia, SM ’93, PhD ’97, publicerar Microfabrication in Tissue Engineering and Bioartificial Organs.

• 2002

  Linda Griffith och kollegor skapar biologiska vävnadsstrukturer på kisel, levern på ett chip.

• 2006

  Karl K. Berggren och kollegor demonstrerar en nanotrådsenhet som kan detektera en enda foton.

• 2009

  Angela Belcher och hennes team använder genetiskt modifierade virus för att bygga nyckelkomponenterna i ett litiumjonbatteri.

• 2014

  Scott Manalis, Belcher och Bhatia demonstrerar en enhet som mäter massan av enstaka nanopartiklar med hög noggrannhet.

• 2014

  Vladimir Bulovic, Marc Baldo och kollegor avbildar en exciton, en kvasipartikel som ansvarar för överföringen av energi på nanoskala. Excitonen är viktig för solceller, lysdioder och halvledarkretsar.

• 2018

  Paula Hammond '84, PhD '93, och kollegor designar nanopartiklar som passerar blod-hjärnbarriären hos möss för att leverera cancerläkemedel.

Bulović har gjort banbrytande arbete med material som kvantprickar, halvledarpartiklar i nanostorlek som är användbara i högupplösta TV-apparater, solceller och biologisk forskning. De utnyttjar kvantmekaniken på ett sätt som inte direkt kunde observeras innan det skanande tunnelmikroskopet uppfanns på 1980-talet. Men som Bulović påpekar tog det lång tid för just det genombrottet inom visualisering att användas i produkter. Till en början ägnade vi vår tid åt att bara vara glada över att se atomer, säger han. Mästerskapet över atomerna kom långsamt. År 1993 lyckades IBMs forskare få ihop atomer till konfigurationer som manipulerade elektronernas beteende. Men det var inte förrän på 2000-talet, säger Bulović, som forskare blev skickliga på att utnyttja STM:s observationsförmåga för design av specifika material.

Nu förväntar han sig att se en liknande process utvecklas i MIT.nano, där maskiner som i allmänhet har använts för högt specialiserade experiment kommer att bli färdiga verktygsuppsättningar för bredare användning.

En av professorerna som går från att se till att göra är Farnaz Niroui, SM ’13, PhD ’17, som precis började på ingenjörsfakulteten. Hon kan exakt kontrollera hur elektroner interagerar med varandra inuti material utformade på nanoskala. Det lägger grunden för enheter som är mycket mer energieffektiva än vad vi har idag. Samtidigt dokumenterar materialvetenskap och ingenjörsprofessor Frances Ross och hennes kollegor exakt vad som händer när vissa typer av ledande molekyler självorganiserar sig till nanotrådar. Om sådana insikter gör det möjligt att odla ledningar inuti nya material, vem vet vilka elektroniska enheter som kommer att tillverkas av dem?

För att ge ett annat exempel sträcker sig Bulović efter en plastbit med svarta rektanglar på. Det är en prototyp av en flexibel men ultraeffektiv typ av solcell som absorberar fler våglängder av ljus än vad dagens solcellsapparater gör. Att göra det har krävt forskare att mixtra med de molekylära egenskaperna hos mineraler som kallas perovskiter, som kan skörda solenergi. Bulović säger att människor som går förbi MIT.nano under de kommande åren kan titta in och se forskare smeta perovskitrika pasta på plastark när de försöker perfekta tekniken.

MIT.nano-direktör och ingenjörsprofessor Vladimir Bulović. Bob O'Connor

Bulović nämner den möjligheten att lyfta fram forskningen om ren energi som bedrivs genom MIT:s tvärvetenskapliga program som GridEdge Solar, som syftar till att skala upp produktionen av lätta, flexibla solceller. Men han tar också upp det för att notera MIT.nanos transparenta natur. Mycket av det som kommer att hända inuti, annat än den biologiska forskningen, kommer att vara en fortsättning på arbete som har varit aktivt i flera år i Microsystems Technology Labs – en avdelning som Bulović, Reif och prosten Martin Schmidt var och en en gång ledde. Men här, säger Bulović, kommer saker och ting att vara mer öppna.

Bulović minns att han besöktes för flera år sedan av en filmregissör som sa: Ni vet, Vladimir, ni här på MIT, ni är ungefär som en kittel av mystik. Det bara dyker upp saker ur kitteln, men vi vet inte riktigt vad soppan är. Visa oss soppan! Det är i den andan, säger Bulović, att det finns fönster överallt.

Vi vill se till att man kan kika in, säger han. Du kommer inte att förstå exakt vad som händer, men du kommer att se aktivitet. Du kommer att se människor som är dedikerade till sitt hantverk, och du kommer att förundras över hur de gör, X, Y eller Z.

Lika viktigt, säger han, är att människorna inne i renrummen och andra labb ser ut. Vi ser till att man kan titta utanför MIT.nano och se björkarnas skimrande och bambuns vajande, säger han. Det finns en värld utanför som beror på att du utvecklar saker som betyder något.

Dölj