211service.com
En snabbare skärm för toxicitet
Läkemedelskandidater som verkar lovande i preliminära laboratorietester misslyckas ofta när de testas för toxicitet hos djur – ett slöseri med tid och pengar för ett läkemedelsföretag. Dessutom letar kemi- och kosmetikaföretag alltmer efter billiga och effektiva sätt att testa potentiella produkter för toxicitetsproblem utan att tillgripa djurförsök. Nu har forskare designat ett biochip som kan sålla bort föreningar med toxicitetsproblem mycket tidigare i läkemedelsutvecklingsprocessen. Det kan också vara användbart för att snabbt screena kemikalier och kosmetika för potentiell toxicitet.
Giftig testare : Mänskliga leverceller är prickade över det nya chipet, som kan användas för att snabbt avgöra om olika kemikalier, droger och läkemedelskandidater är giftiga. När den kombineras med ett annat biochip som utvecklats tidigare av samma forskare, kan tekniken ge ett korrekt alternativ till djurförsök.
Kallas DataChip (för dataanalys toxicology assay chip), det möjliggör en mycket snabb bestämning av om en förening sannolikt är giftig, säger Jonathan Dordick , en biokemisk ingenjör vid Rensselaer Polytechnic Institute (RPI), i Troy, NY, och medgrundare av Solidus Biosciences, en startup som kommersialiserar teknologin. Chipet rymmer en miniatyruppsättning av mer än tusen 3D-cellkulturer, var och en 20 nanoliter stor, på ett objektglas. Varje cellkultur kan testa toxiciteten hos en annan kemikalie. Miniatyriseringen gör att föreningar kan testas på ett sätt med hög genomströmning, vilket är viktigt i de tidiga stadierna av läkemedelsupptäckten, när tusentals läkemedelskandidater behöver screenas.
Dordick och Douglas Clark , en kemiingenjör vid University of California, Berkeley, och medgrundare av Solidus Biosciences, beskriver DataChip i den 26 december online tidiga upplagan av Proceedings of the National Academy of Sciences .
Traditionell toxicitetstestning innebär att man använder djur eller vävnadsprover, metoder som är tidskrävande och dyra. Dessutom kommer europeiska kosmetikaföretag att begränsas från djurförsök från och med 2009, vilket gör behovet av nya in vitro-metoder ännu viktigare.
Flera grupper arbetar med levermodeller för att förutsäga läkemedelstoxicitet eftersom många föreningar metaboliseras i levern. (Se levermodeller gå till marknaden.) Även om läkemedlen i sig inte är giftiga, kan deras metaboliter vara det. 2005 rapporterade forskarna från RPI och Berkeley att de utvecklade vad gruppen kallar MetaChip, ett chip som efterliknar hur föreningar metaboliseras av levern. Genom att kombinera de två biochipsen, säger forskarna, kan det nu vara möjligt att exakt förutsäga toxiciteten hos kemikalier och läkemedelskandidater utan användning av djur.
I MetaChip placeras leverenzymer på enskilda fläckar på ett objektglas, och testföreningarna placeras på dessa fläckar för att metaboliseras av enzymerna. När MetaChip och DataChip är sammanfogade kan DataChip analysera metaboliterna som produceras av MetaChip och avgöra om de är giftiga. Den främsta innovationen är att koppla en toxicitetsanalys med metabolismen – allt gjort i en höghastighetsskärm, säger Salman Khetani, postdoc vid MIT och medgrundare av Hepregen, ett företag som också utvecklar levermodeller.
Alla typer av celler kan inkluderas i DataChip, så du kan vara förutsägande inte bara mot en levercell, som de flesta teknologier nu hanterar, utan går utöver levern till andra organtyper, säger Dordick. Till exempel kan hudceller användas för att snabbt screena nya kemikalier och kosmetika för hudtoxicitet.
De individuella cellkulturerna på chipet finns i hydrogelklumpar på glasskivan, vilket gör att de mänskliga cellerna kan växa på ett tredimensionellt sätt. Det är viktigt när man efterliknar hur en förening kommer att påverka verkliga vävnader i kroppen, säger Dordick.
Förvisso står den nya tekniken inför många utmaningar innan den blir en noggrann metod för läkemedelsscreening. För det första bedömer DataChip toxicitet genom att titta på hur föreningar påverkar celltillväxt. Men tillväxten kan också påverkas av cellernas miljö, i det här fallet hydrogelen, säger Linda Griffith , direktör för Biotechnology Process Engineering Center vid MIT, vars grupp arbetar med levermodeller som skulle användas i ett senare skede i läkemedelsutvecklingsprocessen. Till exempel testade forskarna DataChip med celler från en bröstcancercellinje, och forskning från andra laboratorier har visat att de mekaniska egenskaperna hos matrisen driver cellsignalering och genuttryck, säger Griffith.
Men trots sådana begränsningar i drogtester kan den nya kombinationen av biochips vara användbar som ett tidigt screeningverktyg för läkemedelskandidater. Ännu mer omedelbart, säger RPI- och Berkeley-forskarna, kan kombinationen ge ett snabbt och enkelt sätt att screena kosmetika utan djurförsök.