En renässanskvinna för nanoåldern





Som doktorand vid Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, kom Sangeeta Bhatia på ett sätt att hålla levercellerna vid liv utanför kroppen och upprätthålla sin funktion i veckor i taget. Hon arbetade med mikrotillverkade ytor som liknar de som används för datorchips och arrangerade de finurliga cellerna i mönster av ränder och prickar. Genom att lägga till näringsämnen och andra celltyper, kom hon fram till en arkitektur som fick cellsamlingarna att fungera som små lever, metabolisera läkemedel och producera proteiner. Hennes genombrottsmodell och dess efterföljare har gjort det möjligt för Bhatia, nu professor i bioteknik vid MIT, att undersöka läkemedelstoxicitet och metabolism samt en mängd sjukdomar som påverkar levern.

Hon slutade inte bara med att säga: 'Jag kan odla några celler i en skål och de fungerar bättre', säger Tejal Desai, professor och ordförande för avdelningen för bioteknik och terapeutiska vetenskaper vid University of California, San Francisco. Istället förde hon vår förståelse hela vägen från den grundläggande vetenskapen till kliniska tillämpningar. Läkemedelsföretag runt om i världen, noterar hon, använder en enhet baserad på Bhatias mikrolever för att testa toxiciteten hos potentiella läkemedel och studera hur de metaboliseras.

En renässanskvinna för nanoåldern

Den här berättelsen var en del av vårt marsnummer 2016



  • Se resten av frågan
  • Prenumerera

Bhatias laboratorium arbetar också med projekt som syftar till att använda riktade nanopartiklar för att diagnostisera och behandla cancer. Även inom ett område känt för tvärvetenskapligt arbete har hon en ovanlig förmåga att integrera idéer från olika områden, inklusive sensorteknik, kemisk biologi, nanoteknik och ingenjörsteknik, säger Desai.

Bhatia föddes i Boston, av invandrade föräldrar. Hennes mamma, säger hon, var en av de första kvinnliga MBA i Indien. Hennes far var ingenjör. Bhatias föräldrar var traditionella i deras synsätt och trodde att de tre acceptabla jobben för deras dotter var ingenjör, läkare och entreprenör. De skrattar nu åt det faktum att, som hon uttrycker det, jag har blivit alla tre. (Faktum är att Bhatias formella titlar vid MIT enbart sträcker gränserna för ett visitkort: hon är chef för Laboratory for Multiscale Regenerative Technologies, John J. och Dorothy Wilson professor i hälsovetenskap och teknik och elektroteknik och datavetenskap, och en medlem av både Institutet för medicinsk teknik och vetenskap och Koch Institute for Integrative Cancer Research. Och det är för att inte säga något om hennes anknytning till Broad Institute, Howard Hughes Medical Institute, Ludwig Center for Molecular Oncology, Harvard Stem Cell Institute och Brigham and Women's Hospital.)

Uppifrån vänster till höger: 1. Leverceller (röda) omgivna av ett 3-D gitter av blodkärlsceller (grönt) modellerar mikroskalig organisation av mänskliga vävnader. 2. Papperstestremsor, som fungerar som ett graviditetstest, avslöjar förekomsten av proteiner associerade med cancer hos möss. 3. Dessa celler, som Bhatias grupp genererade från omprogrammerade hudceller, är ett steg på vägen mot att skapa funktionella mänskliga leverceller. 4. Bhatia och UCSD:s Jeff Hasty konstruerade dessa bakterier för att frigöra en explosion av fluorescerande protein. Deras mål är att få bakterier att frigöra läkemedel i en tumör. 5. Om hydrogelkulor kan fångas i arrayer i en mikrofluidkammare, kan de kapsla in leverceller för användning i läkemedelsstudier. 6. 2011 tillkännagav Bhatias labb utvecklingen av denna mikrolever som kan implanteras i djur.



Uppifrån vänster till höger: 1. Leverceller (röda) omgivna av ett 3-D gitter av blodkärlsceller (grönt) modellerar mikroskalig organisation av mänskliga vävnader. 2. Papperstestremsor, som fungerar som ett graviditetstest, avslöjar förekomsten av proteiner associerade med cancer hos möss. 3. Dessa celler, som Bhatias grupp genererade från omprogrammerade hudceller, är ett steg på vägen mot att skapa funktionella mänskliga leverceller. 4. Bhatia och UCSD:s Jeff Hasty konstruerade dessa bakterier för att frigöra en explosion av fluorescerande protein. Deras mål är att få bakterier att frigöra läkemedel i en tumör. 5. Om hydrogelkulor kan fångas i arrayer i en mikrofluidkammare, kan de kapsla in leverceller för användning i läkemedelsstudier. 6. 2011 tillkännagav Bhatias labb utvecklingen av denna mikrolever som kan implanteras i djur.

Uppifrån vänster till höger: 1. Leverceller (röda) omgivna av ett 3-D gitter av blodkärlsceller (grönt) modellerar mikroskalig organisation av mänskliga vävnader. 2. Papperstestremsor, som fungerar som ett graviditetstest, avslöjar förekomsten av proteiner associerade med cancer hos möss. 3. Dessa celler, som Bhatias grupp genererade från omprogrammerade hudceller, är ett steg på vägen mot att skapa funktionella mänskliga leverceller. 4. Bhatia och UCSD:s Jeff Hasty konstruerade dessa bakterier för att frigöra en explosion av fluorescerande protein. Deras mål är att få bakterier att frigöra läkemedel i en tumör. 5. Om hydrogelkulor kan fångas i arrayer i en mikrofluidkammare, kan de kapsla in leverceller för användning i läkemedelsstudier. 6. 2011 tillkännagav Bhatias labb utvecklingen av denna mikrolever som kan implanteras i djur.

Från en tidig ålder var Bhatia en naturlig pysslare. Hon tog en gång isär familjens trasiga telefonsvarare, bestämde sig för att några delar verkade malplacerade och satte ihop den igen och återställde dess funktion. I gymnasiet drogs hon mot biologi, och hennes far uppmuntrade henne att tänka på biomedicinsk teknik, som då var ett begynnande område. Under college, vid Brown University, utforskade Bhatia arbetet med nervregenerering, med spänning på att fokusera på projekt som syftade till att främja hälsa.



1991, efter en kort period på ett läkemedelsföretag, skrev Bhatia in på ett maskiningenjörsprogram vid MIT. Hon kom springande tillbaka till gymnasiet, minns hon, eftersom hennes jobb inom pharma kändes för långt från det mänskliga gränssnittet. Så småningom skulle hon gå med i labbet hos Mehmet Toner, SM '85, PhD '89, en ung biomedicinsk ingenjör på Mass. General Hospitals kirurgiska avdelning vars entusiasm bara överväldigade mig, säger hon. Toners mål var att skapa en enhet analog med en dialysmaskin för patienter med akut leversvikt: leverceller i maskinen skulle behandla patienternas blod innan det återfördes till kroppen. Bhatias utmaning var att hitta ett sätt att upprätthålla cellerna i en mekanisk patron.

Detta visade sig vara svårt. Genom att arbeta med djurceller försökte Bhatia återskapa leverns arkitektur genom att arrangera dem på ett mönster av vattenattraherande och vattenavvisande ytor. Efter två år av misslyckade ansträngningar insåg hon dock att hon hamnat i en återvändsgränd. Det skulle bara inte hända, säger hon. På förslag av en klasskamrat slog hon sig så småningom ihop med MIT:s mikrotillverkningsanläggning, som fram till dess hade fokuserat nästan uteslutande på att tillverka datorchips. Bhatias projekt, som involverade ett chip för en cellulär studie, var ett av de första i sitt slag vid MIT.

Jag försöker vara ganska öppen med att ha ett liv, att skaffa barn och en givande karriär, så förhoppningsvis kommer kvinnor att vilja välja detta.



Vid denna tidpunkt var Bhatia inskriven i Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology. (Hon flyttade in, efter att ha blivit avvisad från programmet första gången, minns hon med ett skevt leende.) Som en del av HST-programmet tog hon läkarkurser och fann sig själv att bli kär i människokroppen. Hon bestämde sig för att slutföra en MD, men hon kunde inte motstå att kasta hatten i ringen för forskningsmöjligheter också; och under sitt tredje år på läkarutbildningen fick hon ett erbjudande från University of California, San Diego, att gå med på fakulteten. Anmärkningsvärt nog avslutade Bhatia sitt fjärde år på medicinsk skola i San Diego samtidigt som hon tog på sig ansvaret som en juniorprofessor. Jag jobbade på sjukhuset på dagen, gjorde rotationer och satte upp labbet på natten, säger hon. Och även om tjänstetiden tickade i ett år innan hon kunde ägna sig helt åt forskning, utnämndes hon 2002 till docent vid UCSD.

Några år senare var hon dock redo att återvända till östkusten. Hon och hennes man, Jagesh Shah, SM '95, PhD '99, som hon träffade på sin första dag på HST och som hade flyttat med henne till Kalifornien, hade fått en dotter 2003. Bor närmare storfamiljen i Boston och Toronto blev en prioritet: det var en stor del av livet jag alltid velat ha, säger hon. Så hon och Shah genomförde en gemensam sökning, sökte tjänster tillsammans eller på närliggande institutioner. Efter att ha fått tvillingerbjudanden från MIT och Harvard flyttade de till Boston-området 2005.

Bhatia spelar på miniräknaren på sin mammas kontor vid fyra års ålder.

Samtidigt växte Bhatias arbete med mikrolever framåt. Hon började använda mänskliga snarare än djurceller, och i en uppsättning centrala experiment visade hon att hennes system kunde flagga farmaceutiska föreningar som kan utgöra en fara för människor. Till exempel, ett läkemedel som heter fialuridin, som hade undersökts på 1990-talet som en terapi för hepatit B, hade genomgått djurförsök utan att väcka säkerhetsproblem. Men i kliniska prövningar orsakade det leversvikt och död hos fem försökspersoner. Bhatia visade att hennes system skulle ha identifierat fialuridin som osäkert. 2008 grundade hon ett företag som heter Hepregen för att tillverka leverchipsenheten och distribuera den till läkemedelsföretag. Idag använder över 40 företag runt om i världen Bhatias metod för att testa läkemedels säkerhet i leverceller innan de gör kliniska prövningar. Vi kan fånga droger som annars kanske inte skulle fångas så här tidigt, säger hon. Bhatia och kollegor har också använt hennes modeller för att studera sjukdomar som påverkar levern, såsom hepatit C, hepatit B och malaria.

En solig oktobereftermiddag, i ett av hennes labbs sex vidsträckta rum, pekar Bhatia på små papperskorgar där hon och hennes team lagrar malariamyggor, infekterade med blod som Nil Gural, en HST-student i labbet, samlade in från patienter i Thailand. För att göra sin forskning skar Gural och andra av myggornas huvuden och tar bort deras spottkörtlar, som är fyllda med parasiter. Sedan lägger de till dessa parasiter till en kultur av leverceller. Deras mål är att övervaka infektionens framsteg och, specifikt, att studera vad som händer när parasiten blir vilande, vilket vanligtvis händer efter cirka tre veckor. Det är så malaria gömmer sig i levern, förklarar Bhatia, och det är förmodligen den största barriären för att utrota sjukdomen när den väl har etablerat sig i kroppen. Den vilande formen av parasiten har också varit utmanande för forskare att studera, eftersom leverceller är så svåra att hålla vid liv utanför kroppen. Sedan 2009 har dock Bhatias grupp använt hennes modellsystem, där leverceller kan överleva i upp till en månad, för att studera processen genom vilken parasiten blir inaktiv. I slutändan hoppas Bhatia att detta arbete kommer att belysa hur exakt den vilande patogenen aktiveras igen hos patienter. Hon hoppas också att det kommer att hjälpa forskare att testa läkemedel som syftar till att helt besegra parasiten.

På andra ställen i labbet vittnar en rad utrustning om bredden av Bhatias forskningsprogram. Det finns en 3D-skrivare för prototyper, en anestesiplats för små djur och en magnetisk robot som används för att sväva magnetiska nanopartiklar. Det här är Maggie, säger hon och klappar kärleksfullt på den långa robotarmen. Förutom att arbeta med levern, undersöker Bhatias grupp, som är belägen i Koch Institute for Integrative Cancer Research, sätt att rikta nanomaterial till tumörer för att avbilda, diagnostisera och slutligen behandla cancer. Denna möjlighet har varit ett intresse för Bhatia sedan tidigt i hennes karriär. År 2000 började hon samarbeta med cancerforskaren Erkki Ruoslahti vid University of California, Santa Barbara, som hade utvecklat peptider som binder till de markörer som tumörblodkärl producerar. Dessa peptider kan fästas på ytorna av olika material för att kunna användas på tumörer. Bhatia och Ruoslahti arbetade också nära med materialvetaren Michael Sailor vid UCSD. I ett projekt fokuserade gruppen på att rikta kontrastmedel till tumörer för att förbättra bildbehandlingsteknologier. Med sin teknologi skulle material som nanopartiklar av järnoxid, som används vid magnetisk resonanstomografi, gå direkt till cancern, vilket gör att en kirurg kan se tydligare om, säg, en lymfkörtel hade infiltrerats av sjukdom.

Bhatia håller ett föredrag om cancerdiagnostik på TEDMED 2015.

Under åren har Bhatia, Sailor och Ruoslahti fortsatt ett fruktbart samarbete. Vi har varit ett trevägsteam, säger Sailor och tillägger att han och Bhatia slog till direkt och brainstormade ett dussin möjliga projekt första gången de träffades, i slutet av 1990-talet. I nyare arbete har teamet fokuserat på att styra nanomaterial till tumörer som metastaserar. De introducerade peptider som skulle skäras av tumörernas enzymer och som också skulle producera fluorescens. Och medan den ursprungliga avsikten var att lyfta fram tumören för MRI-skanningar, märkte de snart att urinblåsan på varje djur med cancer lyste upp med fluorescens, säger Bhatia. Som det visade sig skapade sättet som materialen interagerade med enzymerna en liten fluorescerande biomarkör som kom in i njurarna och släpptes ut i urinen. Vi hade ett stort 'Aha'-ögonblick där vi insåg att vi inte behöver MR-maskinen alls, säger Bhatia. Istället kunde de bara testa urin för avslöjande biomarkörer för cancer. I ytterligare arbete lekte teamet med flera sätt att dessa markörer kunde detekteras i urin. Till exempel skapade de ett pappersbaserat test, liknande det som användes för graviditet, som kunde flagga förekomsten av tumörer. Nyligen grundade Bhatia ett företag som heter Glympse Bio, som syftar till att kommersialisera tekniken. I slutändan skulle målet vara att utveckla verktyg för att upptäcka cancer i tidigt stadium. Även om hon beskriver sådana verktyg som en dröm och varnar för att de är långt borta, hoppas hon att de en dag kan inkludera organspecifika tester, analogt med mammografi för bröstcancer eller koloskopi för tjocktarmscancer, som skulle upptäcka cancer innan nuvarande tester skulle kunna.

De flesta av Bhatias projekt om medicinsk användning av nanomaterial har involverat injicering av materialet i djur. Men förra året hittade hennes labb och medarbetare vid UCSD också ett nytt sätt att leverera dessa cancerupptäckande material: i bakterier som kan konsumeras i yoghurt . När dessa modifierade bakterier kom in i djurens kroppar, den här gången via mag-tarmkanalen, hittade de återigen tumörer och skapade biomarkörer som kunde detekteras i urinen. Detta tillvägagångssätt kommer förmodligen att fungera bäst för tumörer i mag-tarmkanalen, inklusive tjocktarmen, eftersom det är precis där, säger Bhatia. Det kan också fungera bra för att upptäcka levertumörer, eftersom näringsämnen och metaboliter når det organet relativt direkt. I ett annat projekt använder Bhatia modifierade bakterier för att behandla cancer snarare än att bara diagnostisera den. Där är målet att bakterier ska nollställa tumörer och leverera molekyler som kommer att döda dem helt. Vi kallar det här vårt programmerbara probiotiska projekt, säger hon.

Bhatia, 47, har samlat på sig en imponerande lista med utmärkelser och utmärkelser, inklusive Lemelson-MIT-priset, Packard Fellowship och Heinz Award. Hon är också medlem i American Academy of Arts and Sciences och National Academy of Engineering. Men även när hennes karriär skjuter i höjden, är hon medveten om de utmaningar som kvinnliga forskare står inför och ägnar mycket tid åt att stödja andra. När jag började på Brown [i mitten av 1980-talet] tittade jag och min bästa vän runt i vår förstaårsingenjörsklass och såg 50 procent män och 50 procent kvinnor och tänkte: 'Vad är allt väsen om?' säger hon. De ansåg att det bara var en tidsfråga innan kvinnor skulle vara väl representerade. Men när hon tog examen var bara 16 procent av ingenjörerna i hennes klass kvinnor.

Bhatia undersöker en mikrotillverkad form som används för att göra mikrolever för malariaarbete i hennes labb 2013.

Denna utslitning är vad samhällsvetare kallar den läckande pipelinen. Och för Bhatia har det länge varit en passion att få tjejer intresserade av vetenskap – och att vara en aktiv förebild för att uppmuntra dem att hålla fast vid det. Hon tog sig tid att organisera (med Shah) vetenskapsmässan på deras döttrars grundskola i flera år. Som doktorand hjälpte hon till att starta ett program som heter Nycklar till att stärka ungdomar , vilket förar medelskoleflickor till MIT varje år för att delta i laboratoriearbete. Den erfarenheten kan stärka deras självförtroende tidigt, kanske öka chanserna att de väljer att studera naturvetenskap och ge dem motståndskraften att hålla ut i vetenskapliga karriärer. Hon försöker också göra sig själv offentligt synlig, särskilt för unga kvinnor. Min naturliga tendens är att vilja vara på labbet och göra mitt arbete, men jag känner att man inte kan vara en förebild om folk inte kan se dig, säger hon. I pressframträdanden framstår hon som grundad och relaterbar såväl som vetenskapligt seriös. A 2009 Ny profil , till exempel, visade hennes två döttrar göra vetenskapliga experiment med henne i köket, gå på en shoppingtur för leksaker (men inte Barbies) och hoppa i säng med henne och hennes man på morgonen – en sällsynt inblick i det personliga livet av en senior forskare. Hon pratar om dejtkvällar varje vecka med Shah. Och collegevän Theresia Gouw (nu riskkapitalist) bekräftar att Bhatia håller nära kontakt med sina vänner; en årlig tjejhelg innebär vanligtvis shopping och spa. Jag försöker vara ganska öppen med att ha ett liv, att skaffa barn och en givande karriär, så förhoppningsvis kommer kvinnor att vilja välja detta, säger Bhatia.

I sitt labb främjar hon också ett stödjande intellektuellt kamratskap. Hon är bra på att skapa en miljö där människor faktiskt vill hjälpa varandra och samarbeta, säger doktoranden Gural. Bhatia fungerar också som rådgivare till MIT Society of Women Engineers och förespråkar kvinnliga forskare både vid MIT och på andra håll. För mig är det en skyldighet att öka medvetenheten, säger hon och citerar omedveten partiskhet mot kvinnliga forskare när det gäller anställning, befordran och talmöjligheter som en fråga som vissa forskare kanske fortfarande inte är medvetna om. Nationellt tjänas bara runt en fjärdedel av ingenjörsdoktoraten av kvinnor, ungefär 15 procent av anställda eller anställningsutbildningar är kvinnor, och bara en liten bråkdel av tekniska startups har kvinnliga grundare. Folk säger fortfarande att det är en tidsfråga, och det blir bättre, säger hon. Men jag är ganska otålig på linjens lutning.

Dölj