En livräddande levermaskin

Med mänskliga levrar och cellinjer i extremt ont om tillgång på grund av en donatorbrist, har forskare som arbetar för att förlänga livet för patienter med leversvikt vänt sig till grislever under det senaste decenniet som en potentiell kortsiktig metod för att avgifta mänskligt blod. Sådan behandling kan göra en skillnad på liv eller död, vilket gör att en patient kan regenerera sin egen lever eller hitta en transplantation.

Sedan 1997 har cirka 200 personer behandlats över hela världen med hel grislever, med en kostsam och besvärlig metod där patientens blod passerar genom en nyutvunnen grislever. Även om vissa människor har hållits vid liv i en eller två dagar på detta sätt, dör svinlever vanligtvis två till sex timmar in i proceduren, dödade av mänskliga antikroppar. Och processen är kontroversiell på grund av farhågor om att patienter kan få ett svinvirus eller mikroorganism.

Det är därför forskare har vänt sig till leverceller från gris, kallade grishepatocyter, i ett försök att skapa en ny klass av leverdialysmaskiner. Nu tillkännager Mayo Clinic i Rochester, MN, viktiga steg mot att skapa en sådan enhet. Dess maskin håller kluster av grisceller vid liv mycket längre än den typiska livslängden för ett helt dissekerat organ. Och det mänskliga blodet separeras innan det går in i maskinen, vilket minskar antalet vita blodkroppar som annars skulle attackera de hjälpsamma griscellerna.

[För bilder av leverdialysmaskinen och dess process, klicka här .]

Även om kliniska prövningar på människa är minst två år borta, säger chefsutredaren Scott L. Nyberg att hans maskin, kallad Spheroid Reservoir Bioartificial Liver, testades med framgång i slutet av 2005 i en preklinisk studie på hundar med läkemedelsinducerad leversvikt.

Hundarna som behandlades med vår maskin levde längre och utvecklade inga tecken på hjärnsvullnad och hjärndöd, medan de obehandlade kontrollhundarna utvecklade dessa manifestationer av leversvikt, säger Nyberg, som också är transplantationskirurg. Medan den tidiga studien endast involverade sex djur, var resultaten tillräckligt uppmuntrande för att Nybergs team förfinar sina två prototypenheter för fler tester på hundar och primater. Deras slutmål: en enhet som kan hålla en patient med leversvikt vid liv i veckor, till och med månader.

Om allt går bra kan gruppen göra kliniska fas I-testningar på människor med akut leversvikt 2008. Vi vill förlänga cellernas livslängd och behandlingens varaktighet, säger Nyberg och påminner om ett fall där en tonårspatient dog 14 timmar innan en donatorlever blev tillgänglig. En sådan här enhet kunde ha hållit henne vid liv bara den där dagen till.

Mayo-leverenheten ser vagt ut som ett akvarium på en utkragande metallplattform. Reservoaren är fylld med ett starkt syresatt flytande medium i vilket Nyberg lägger upp till 500 gram levande grishepatocyter. Blod från patienten rinner först genom membran som separerar röda blodkroppar och plasma från de större vita blodkropparna.

Plasma och mindre blodkroppar fortsätter på sin krets till ett rör nedsänkt i den flytande suspensionen av grupperade grisceller. Porstorleken på rörets membran tillåter blod att flöda in och ut ur den ihåliga fibern medan hepatocyterna tar bort galla, ammoniak, urea och andra föroreningar. Porstorleken blockerar också hepatocyterna och eventuellt griscellskräp från att komma in i patientens blod.

Maskinen använder en gungande rörelse – 15 gungbrädor per minut – för att bada levercellerna i näringsämnen så att de kan överleva längre och fungera bättre. I hundtesterna, säger Nyberg, förblev cellerna fullt aktiva i reservoaren under 48 timmars blodavgiftning i rad. Han säger att han har hållit grisleverceller metaboliskt livskraftiga i enheten i upp till en månad, och ser ingen anledning till varför människor inte skulle kunna hållas vid liv medan de är kopplade till enheten under åtminstone så länge.

Enbart för dessa prestationer förtjänar Nyberg och laboratoriechefen Bruce Amiot beröm, säger Dr. Mehmet Toner, professor i biomedicinsk teknik och kirurgi vid Harvard Medical School som är specialiserad på bevarande av levervävnad. Eftersom syresättningen av levercellerna är ett nyckelproblem för att bevara dem i en extern enhet, är detta tillvägagångssätt ett bra steg framåt, sa han. Nyberg har alltid varit väldigt duktig i sina kontroller och studier, och grisceller är definitivt bättre än bevarade mänskliga cellinjer som vi nu ser ut.

Toner förklarar att ett fåtal forskningsinsatser inom leverdialys har använt kryogeniskt konserverade mänskliga celler, men dessa celler förlorar de flesta av sina leverrenande egenskaper i frysningsprocessen. Levande mänskliga celler är mycket svåra att få tag på på grund av brist på donatorer.

En annan avgörande aspekt av Nybergs enhet är att den uppmuntrar grislevercellerna att snabbt formas till aggregat som kallas sfäroider. Till skillnad från isolerade leverceller, som förlorar funktionalitet när de planar ut med tiden, utför sfäroider av leverceller, som ungefär liknar en mikroskopisk fotboll, vitala leverfunktioner med en mycket högre metabolisk hastighet. Att skapa en maskin som kan hålla ett mycket stort antal leverceller vid liv och biokemiskt aktiva är viktigt, säger Nyberg, eftersom endast primära hepatocyter isolerade direkt från en lever – människa eller djur – har visat sig utföra alla nödvändiga reningsaktiviteter samtidigt.

Nybergs maskin skulle, om den lyckas, fylla ett stort tekniskt tomrum. Idag finns det inga aktiva FDA-godkända tester av någon extern leverenhet i USA, enligt American Society for Artificial Internal Organs. Under tiden står cirka 17 000 amerikaner på väntelistor för levertransplantationer, med färre än 5 000 levrar som blir tillgängliga årligen. Cirka 40 000 amerikaner dör varje år av leversjukdomar.

Naturligtvis är Nybergs inte den enda griscellsapparaten i verken. Flera andra företags- och akademiska laboratorier arbetar med enheter, men Toner säger att Nybergs ansträngning sticker ut för celllivslängden och maskinens totala förmåga att rena blod. Det finns en viktig nischapplikation för grisanordningen i den meningen att den håller patienten vid liv medan behandling söks eller medan mänskliga donatorer blir tillgängliga, tillägger han.

Samtidigt försöker andra forskare skapa genetiskt modifierade grislever som skulle kunna transplanteras till människor, men det är fortfarande långt borta och kontroversiellt.

Vad alla forskare är överens om är dock att grisvävnad är säkrare än vävnad från andra djur eftersom människor har relativt få sjukdomar gemensamma med grisar.

Dölj