En kvinnas lopp för att desarmera den genetiska tidsbomben i hennes gener

prionallians

2011 fick Sonia Vallabh en genetisk rapport som innehöll en dödsdom. Men den innehöll också en karta för hur man skulle fly.

Hennes kropp, fick hon veta, innehöll en genmutation, en enda felaktig DNA-bokstav i hennes priongen, som så småningom skulle leda till ett sällsynt hjärntillstånd som kallas dödlig familjär sömnlöshet. Hennes mamma hade dött av det året innan, och testet hade visat att Vallabh också hade ärvt felet.

Vid det här laget, beslutet av Vallabh och hennes man, Eric Minikel, att försöka förhindra hennes sjukdom - en prionkärlekshistoria, de New York-bo kallas det — är välkänt. Efter diagnosen av den genetiska tidsinställda bomben hoppade de av sina karriärer inom juridik och ingenjörsvetenskap och blev forskare dedikerade till att desarmera den. De förväntar sig att doktorera nästa vår (se Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016.)

Nu, efter sju år, tror de att de har hittat en behandling som kan göra det. Det kallas ett antisensläkemedel, en typ av spegelbildsmolekyl som, om den når hjärnan, avsevärt kan minska mängden prionprotein. Det skulle potentiellt kunna förebygga den mystiska kedjereaktionen av felveckade proteiner som kännetecknar prionsjukdomar.

Mindre av proteinet, resonerar Vallabh, och mindre chans att hon blir sjuk.

Två veckor sedan, på deras blogg , meddelade Vallabh att hon och Minikel arbetade med en kommersiell partner, Kaliforniens bioteknikföretag Ionis, som specialiserar sig på antisense-föreningar. För första gången är jag optimistisk inför en specifik terapeutisk strategi, skrev hon. Det är troligt att antisense skulle kunna behandla sjukdomen under vår livstid.

Vallabhs lopp för att förhindra sin egen prionsjukdom väcker en fråga för den genetiska åldern. Med tanke på en perfekt DNA-ritning av din ärftliga sjukdom, vad är din chans att stoppa den under din livstid, eller för någon du älskar?

Det finns skäl att tro att dessa typer av medicinska långskott har blivit mer benägna att träffa målet. Det beror på att gensekvensering billigt kan avslöja molekylära brister, men också för att en uppsättning lovande teknologier – antisense, genterapi och CRISPR-genredigering – kan ersätta gener eller tysta dem, och i praktiken fixa genetiska problem vid källan.

En närbild av hjärnvävnad påverkad av prioner, felveckat protein som är giftigt för nervceller. wikimedia commons

Dessutom använder dessa behandlingar den genetiska koden; de är faktiskt gjorda av DNA eller RNA. Det betyder att de i grunden är modulära och programmerbara. Åtminstone på pappret är det nu möjligt att ta vilket genetiskt fel som helst och snabbt skissa på ett motgift.

I verkligheten är läkemedelsutveckling notoriskt komplicerad. De flesta droger misslyckas, rivs ner av biologiska överraskningar och oväntad toxicitet för människokroppen. Men Vallabh säger att under de tidiga, förvirrande dagarna av hennes sökande, fick hon kritiska råd från Eric Lander, biologen som leder Broad Institute, där hon och Minikel nu studerar och arbetar. Han sa åt henne att fokusera på det genetiska felet i sig - vars ritning låg i hennes diagnos.

Du måste se vad du har i handen och sluta titta, minns hon att han sa.

Det innebar att man inte skulle vänta med att svara på viktiga vetenskapliga okända saker, som vad prionproteinet gör i kroppen, eller varför det, när det viker sig fel, dödar hjärnceller. Det finns så många intressanta frågor om prionsjukan, säger Vallabh, som är 34. Och de frågorna kommer fortfarande att finnas där när vi behandlar den.

Prionsjukdomar är mycket märkliga eftersom de inte orsakas av ett virus, utan av ett smittsamt protein. De inkluderar skrapie hos får, Kuru (spridd av kannibalism), Creutzfelt-Jakobs sjukdom och den mänskliga versionen av galna ko-sjukan.

Den viktigaste droginsikten var att möss konstruerade för att sakna prionproteingenen aldrig blir sjuka, inte ens när forskare injicerar infektiösa prioner i deras hjärnor. Det biologiska konceptet för en prion är ett protein som ändrar dess konformation och som kan malla ytterligare kopior. Det är självförebyggande. Det gör att det kan spridas, säger Kurt Giles, en forskare i labbet vid University of California, San Francisco, där prioner först upptäcktes. Det leder till idén om att minska [proteinet]. Ju mindre det finns, då blir du mindre mall.

För genetiska terapier finns det dock ytterligare ett problem, som är hur man får in dem i kroppen så att de når till exempel miljarder hjärnceller.

Antisense-teknologi, som skapades för decennier sedan, fick sitt stora genombrott förra året när ett läkemedel utvecklat av Ionis visade sig vara häpnadsväckande effektivt vid behandling av en neurologisk sjukdom hos barn, spinal muskelatrofi.

Då hade Vallabh och Minikel introducerats för Ionis, och företaget hade gått med på att förse dem med antisense-föreningar riktade mot priongenen för att testa på möss. Holly Kordasiewicz, chef för neurovetenskap på Ionis, minns mötet 2014. Vi lämnade rummet och sa att vi måste göra allt vi kan för att hjälpa dessa människor, säger hon.

Företaget gav Vallabh och Minikel en att göra-lista som de snabbt arbetade igenom. Patientregister? Kolla upp. Djurstudier? Kolla upp. Biomarkör för att visa om ett läkemedel fungerar? Den forskningen pågår också på ett sjukhus i Boston som studerar nivåerna av prionprotein i ryggmärgsvätska.

Sonia och Eric gör det här utan någon egentlig finansiering, de försöker bara få det att hända, säger Jeff Carroll, en annan patientforskare (han har mutationen för Huntingtons sjukdom), som introducerade dem för Ionis.

Ett problem som inte är lika lätt att lösa är att prionsjukan är förvånansvärt sällsynt, snabbt dödlig och sällan diagnostiseras i förväg. Det betyder att det inte har funnits något stort krav på behandlingar. Kanske bara 200 personer i USA vet att de har en tidsinställd bomb som Vallabh, säger hon, och det finns inte en enda drog som testas för närvarande. Tidigt lät Ionis paret veta att samarbetet var strikt akademiskt och inte ett kommersiellt perspektiv.

Men genom att ta bort prionproteinet vid dess källa kan en antisensbehandling hjälpa till med en rad sällsynta tillstånd kopplade till det. Dödlig sömnlöshet är försvinnande ovanligt, liksom fall av galna ko-sjukdomar, men om man lägger ihop dessa ultrasällsynta sjukdomar blir de, som grupp, något mindre sällsynta.

Vallabh och Minikel säger att de nu har bevis för att Ionis antisense-molekyler delvis skyddar möss från prionsjukdom. De djur som fått läkemedlet lever cirka 70 procent längre.

Kordasiewicz kallar nu programmet för ett kommersiellt projekt på Ionis, även om det fortfarande är för litet och i ett tidigt skede för att visas på företagets pipelinediagram över läkemedel under utveckling. Det som har förändrats är att uppgifterna ser tillräckligt bra ut för att vi tror att vi kan ha ett läkemedel om fem år, säger hon.

Vallabh hoppas att det hela kan gå ännu snabbare. Den dödliga sömnlösheten kan börja drabba henne i morgon, eller om 30 år. Det finns inget sätt att förutsäga det. Hon och Minikel fick precis sitt första barn. Flickan föddes genom IVF, och Vallabh säger att labbet använde ett genetiskt test för att försäkra dem om att hon inte skulle bära på mutationen.

För att rädda sig själv kommer det inte att räcka med en drog. Hon måste få det innan hon blir någon gång sjuk. Ändå har läkarna liten erfarenhet av att ge ett sådant genetiskt läkemedel under många år som en form av förebyggande.

Att ta reda på hur man genomför en sådan studie är nästa utmaning för Vallabh och hennes man. Det verkar som om de hoppas att US Food and Drug Administration kommer att tillåta ett förebyggande försök på patienter som bär på prionmutationerna. Eftersom det kan ta decennier för människor att bli sjuka (eller inte) skulle en sådan studie istället förlita sig på en biomarkör, till exempel om antisense-injektioner kan minska nivåerna av prionprotein i ryggmärgsvätskan.

Vallabh sa till mig att hon skulle anmäla sig frivilligt att ta drogen. Den stora bilden, säger hon, är att vi rör oss mycket snabbare än någon kunde förvänta sig på grund av denna vackert tydliga genetiska ritning som vi fick.

Dölj