211service.com
En genetisk länk för synförlust
Åldersrelaterad makuladegeneration är den främsta orsaken till blindhet hos personer över 65 år, och det påverkar mer än 10 miljoner människor i USA. Sjukdomen eroderar gula fläcken, mitten av näthinnan, långsamt förmörkar det centrala synet och kan potentiellt orsaka blindhet. För närvarande finns det ingen behandling för torr makuladegeneration, den vanligaste formen, där fler och fler celler i gula fläcken sakta dör ut.
Ögongen: Forskare har hittat en genetisk koppling mellan en molekyl som är involverad i immunsvaret och en vanlig form av makuladegeneration. När tlr3 aktiveras av genetiskt uttryck, orsakar det celldöd som liknar makuladegeneration i områden av musnäthinnor, indikerat med pilarna.
Nu ett team av forskare från flera institutioner, inklusive Shiley Eye Institute , vid University of California, San Diego (UCSD), har identifierat en genetisk länk som associeras med torr makuladegeneration, som de säger kan leda till behandlingar för den försvagande sjukdomen. Men de varnar för att en experimentell terapi för en annan form av makuladegeneration kan orsaka negativa effekter hos patienter som har den genetiska varianten.
Kang Zhang, professor i oftalmologi och mänsklig genetik vid UCSD, ledde studien, som publiceras i onlineupplagan av New England Journal of Medicine . I sina experiment nollställde Zhang och hans kollegor det genetiska uttrycket av en nyckelmolekyl som är involverad i kroppens immunsvar. Denna molekyl, som kallas tlr3, går till handling i närvaro av RNA, som kan ta formen av invaderande virus. Som en del av immunsvaret dödar molekylen infekterade celler, vilket förhindrar viruset från att spridas ytterligare. Men i vissa fall kan detta försvar gå galet i ögat.
Molekylernas roll i livet är att döda celler för att skydda universum runt friska celler, säger Nico Katsanis , Zhangs medarbetare i studien och en docent i oftalmologi, molekylärbiologi och genetik vid Johns Hopkins School of Medicine. Men om de är för känsliga för virusförolämpningar kan de döda celler lite för ivrigt, och det kan vara en predisponerande faktor som leder till makuladegeneration.
Gruppen antog att en gen som ökar aktiviteten av tlr3 faktiskt kan leda till överivrig celldöd som svar på RNA och virus, och det kan öka en persons risk för torr makuladegeneration.
För att undersöka denna potentiella koppling utförde teamet först en genetisk associationsstudie och tog blodprover från tre grupper av patienter, var och en med en annan form av makuladegeneration, inklusive de med våt makuladegeneration, en svår form som kännetecknas av en överväxt av blod kärl bakom näthinnan. Forskarna inkluderade också mer än 300 prover av opåverkade kontroller.
Efter att ha gjort DNA-analys av proverna identifierade gruppen en genetisk variant som främjar låg tlr3-aktivering. Patienter som hade denna variant var på sätt och vis genetiskt skyddade mot torr makuladegeneration, medan patienter med en variant som främjar hög tlr3-aktivitet hade 20 procent större risk att utveckla torr makuladegeneration.
Eftersom tlr3 aktiveras som svar på RNA, säger Zhang att denna genetiska association kan ge upphov till oro över RNA-baserade terapier för våt makuladegeneration. För närvarande pågår kliniska prövningar för RNAi-terapier för att behandla våt makuladegeneration och stänga av de gener som är ansvariga för överväxt av blodkärl i ögat. Zhang säger dock att dessa RNA-baserade terapier kan ha negativa effekter för personer med den genetiska varianten som ökar tlr3-aktiviteten. I huvudsak skulle det annars terapeutiska RNA:t utlösa tlr3 för att döda celler i näthinnan, vilket i slutändan kan leda till synförlust.
Vi kan se om vi kan utveckla en terapi för att modulera eller hämma tlr3 för att behandla torr makuladegeneration, säger Zhang. Personer som genomgår RNAi-terapi måste också vara medvetna om potentiella skadliga effekter av tlr3-aktivering.
Dock, Rando Allikmets, chef för molekylärgenetiklaboratoriet vid Columbia University, säger att jämfört med andra gener som är associerade med makuladegeneration, är den tlr3-kopplade associationen som Zhang fann inte särskilt stark och borde inte ha någon större effekt på RNAi-terapier. Deras data visar att [tlr3] är tekniskt förknippat med torr makuladegeneration, säger Allikmets. Men även om det är något är 20 procents risk [för torr makuladegeneration] väldigt, väldigt liten.
Mer troligt, säger Katsanis, kan gruppens fynd illustrera en maskeringseffekt för annars fördelaktig RNAi-terapi. Till exempel kan patienter som omedvetet överuttrycker tlr3, och som behandlas med RNAi-terapi, fortfarande uppleva de positiva effekterna av RNA, men också de negativa effekterna av celldöd. Den totala effekten kanske inte har någon effekt alls.
Genotypen kan motverka fördelaktiga effekter av RNAi-behandling, och den slutliga analysen kan vara att denna behandling är ineffektiv, och du kan slänga en helt bra behandling, säger Katsanis. Vad detta säger är att potentiellt personer med rätt variant kan vara bättre kandidater för RNAi-terapier, och vice versa, och vi kan rikta in sjukdomen mer effektivt enligt genotyp.