En förändring av sinne

Diana Bianchi försvarade tester som hittar Downs syndrom tidigt i graviditeten. Kan hon nu hitta ett sätt att behandla det? Förbi

• Bonnie Rochman arkivsida

16 december 2015

Jerome Lejeune är fransmannen som upptäckte kromosomfelet som orsakade Downs syndrom för ett halvt sekel sedan. Lejeune, som dog 1994, var en troende katolik, och han blev bestört när han insåg att hans upptäckt skulle leda till prenatala tester och aborter. Enligt hans uppfattning var detta att eliminera patienterna istället för att behandla dem. En dag, kände han sig säker, skulle ett botemedel hittas. Vi kommer att besegra den här sjukdomen, skrev han. Det är ofattbart att vi inte gör det. Det kommer att kräva mycket mindre intellektuell ansträngning än att skicka en man till månen.

Ett inramat brev från Lejeune hänger utanför Diana Bianchis kontor, som utan tvekan är USA:s mest kända neonatalgenetiker. Hon hyllas på grund av rollen hon har spelat för att introducera icke-invasiv prenatal testning och dokumentera dess noggrannhet och nackdelar (se 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal DNA Sequencing). Blodproven hon forskar om är ett förbättrat sätt att upptäcka kromosomsjukdomar som Downs syndrom, även kallat trisomi 21, den vanligaste genetiska fosterskadan som orsakar intellektuell funktionsnedsättning. Sedan testerna debuterade 2011, enligt beräkningar från Bianchis forskningsinstitut för mödra- och fostermedicin vid Tufts Medical Center, har mer än två miljoner utförts.

Den här historien var en del av vårt januarinummer 2016

• Se resten av frågan
• Prenumerera

Testerna är mycket exakta och kan upptäcka Downs syndrom redan under första trimestern. Men de medicinska alternativen inför ett positivt resultat förblir lika starkt begränsade som de var på Lejeunes tid: fortsätt graviditeten och skaffa ett barn med flera funktionshinder, eller inte. Sextio till 70 procent av kvinnorna som får en prenatal diagnos av Downs syndrom i USA väljer abort, enligt en sakkunnig granskad artikel i tidskriften Prenatal diagnos .

Det är därför Bianchis roll i den snabba spridningen av icke-invasiva tester har gjort henne till måltavla för kritiker, särskilt personer med Downs syndrom och deras föräldrar, som säger att de är lyckliga som de är. För dem som har publicerat kritik av Bianchi på webben eller personliga attacker på hennes sjukhuss Facebook-sida, kan målet med förbättrade tester bara vara färre personer med Downs syndrom.

All form av fostermedicin är fortfarande mycket ovanlig. Endast ett läkemedel, vitaminet folsyra, tas regelbundet för att styra den prenatala utvecklingen.

För de som kommer att lyssna har Bianchi dock utvecklat ett helt annat scenario. Hon säger att tidiga tester kommer att leda till de första behandlingarna för Downs syndrom. Med förmågan att rutinmässigt upptäcka syndromet så tidigt som 10 veckor av graviditeten, säger hon, skapar testerna chansen att utveckla läkemedel som åtgärdar kognitiva brister i livmodern. Många tycker att deras barn med Downs syndrom är perfekta som de är, säger Bianchi. Men det finns också gott om människor som, om de får välja, skulle vilja försöka behandla sina barn. Testkritiker känner inte till hela bilden, säger hon. De inser inte att det finns en annan halva till ekvationen.

Den dagen jag besökte Bianchi i hennes labb i Bostons Chinatown, bar hon en mjuk krickfärgad polokrage och en taupe kavaj. Hon guidade mig till sitt labb, där vi tog på oss tjocka, elastiska hårbeläggningar, långärmade klänningar, tossor och handskar innan vi tittade på bruna möss, några med ett tillstånd som härmar Downs syndrom. Några av deras mödrar hade behandlats med ett vanligt läkemedel eller kosttillskott (Bianchi sa att det är möjligt att de i slutändan kunde testa kombinationer av läkemedel, men för närvarande testar de dem en efter en). Det är ett försök att öka tillväxten av de unga mössens neuroner under ett kritiskt skede av hjärnans utveckling.

Bianchis läkemedelssökning är fortfarande en relativt liten ansträngning, fokuserad på säkra och redan godkända läkemedel som kan användas i livmodern. Andra börjar också titta på behandlingar. Ett sjukhus i Texas förbereder ett försök med Prozac på gravida kvinnor vars foster har Downs syndrom, och en forskare vid Cornell undersöker tillskott med kolin, ett viktigt näringsämne. Den gångna sommaren i Paris ledde Bianchi vad hon kallar en riktigt historisk session vid Trisomy 21 Research Society-mötet, ägnat åt prenatala behandlingar. Att bara väcka intresset för behandling känns som en ganska stor bedrift, säger hon.

Bianchi, nu 60, var en collegestudent 1973 när hon skrev till Lejeune för att be om en praktikplats. Hon säger att hon glömde korrespondensen fram till 2012, då hon grävde fram ett handskrivet svar från honom som hon hade gömt undan i en låda för fyra decennier sedan - den som nu visas utanför hennes kontor. I den komplimenterade Lejeune sin franska och erbjöd sina hjärtliga sympatier för att det inte fanns någon plats i hans labb. Hon säger att det att återupptäcka brevet när hon började arbeta med en behandling kändes symboliskt: Jag tänkte: ’Detta är ett tecken.’ Det visar att jag har funderat på det här ett tag. Det var ett tecken på att detta var meningen.

En konverterad till Bianchis kampanj är Mark Bradford, far till en son med Downs syndrom och president för Jerome Lejeune Foundation USA, den amerikanska grenen av en Paris-baserad grupp. Han säger att stiftelsens uppfattning kvarstår att icke-invasiv prenatal testning är ett otroligt hot mot Downs syndrom, men han har kommit att tro att Bianchi kommer att utveckla ett motgift mot det hotet och hjälper till att finansiera hennes sökande efter en drog. Bianchi säger att Bradford var den första medlemmen av det polariserade Downs syndrom som lyssnade på hennes idéer. Jag tror att hon en dag kommer att visa sig ha varit en hjältinna i och med att hennes framsteg av [icke-invasiva tester] kommer att vara porten till tidig terapi och kommer att rädda otaliga liv, säger Bradford. Hon är mycket orättvist och hårt kritiserad för sitt arbete av människor som inte kan se [tidigare] prenatal diagnos till dess framtida fördel.

Så tidigt som möjligt

Kärnan i en normal mänsklig cell innehåller 46 kromosomer. Men hos personer med Downs syndrom finns det 47: ett fel som uppstår i spermier eller äggceller före befruktning resulterar i en extra kopia av den 21:a kromosomen. Den extra kromosomen, som hyser mer än 200 proteinkodande gener, överförs till varje cell i en persons kropp. Det resulterar i intellektuella förseningar, hjärtproblem och andra tillstånd som förkortar livslängden och fysiska egenskaper som ögon som lutar uppåt. Störningens genomgripande natur är det som alltid har gjort det svårt att föreställa sig hur den skulle kunna behandlas.

Och under mycket lång tid slutade forskare att undra. De arbetade på bättre tester för att upptäcka sjukdomen prenatalt, men som Bianchi erkänner ägnade de praktiskt taget ingen uppmärksamhet åt vad som faktiskt inträffade under graviditeter med Downs syndrom. Bianchi tror nu att det finns ett fönster av möjligheter när hjärnans utveckling hos ett foster med Downs syndrom börjar avvika från den normala vägen. Vid ungefär 15 veckors graviditet, säger hon, börjar hjärnan växa långsammare än vanligt. I de allvarligaste fallen kan den fullt utvecklade hjärnan hamna 75 procent så stor som en vanlig nyfödd. Kanske skulle denna avmattning kunna minimeras om mamman fick rätt läkemedel så snart en diagnos ställdes. Man vill ta itu med problemet så tidigt som det kan upptäckas, säger Tarik Haydar, som driver Laboratory of Neural Development and Intellectual Disorders vid Boston University och samarbetar med Bianchi.

År 2013 skapade forskare rubriker genom att framgångsrikt tysta den extra kopian av kromosom 21 i mänskliga celler från en patient med Downs syndrom.

Neurogenes – skapandet av neuroner – sker till stor del i livmodern. Mellan födseln och puberteten mognar neuroner och går igenom en process av myelinisering, eller isolering, och bildande av synapser eller anslutningar. Neurogenesen fortsätter också, men i snigelfart jämfört med den snabba eldproduktionen i livmodern, där - i genomsnitt - 300 miljoner neuroner skapas per dag under tidig graviditet. Det finns fortfarande något du kan göra efter födseln, men om du verkligen hoppas på att rädda neurogenes måste du göra det prenatalt, säger Renata Bartesaghi, professor vid institutionen för biomedicin och neuromotoriska vetenskaper vid universitetet i Bologna.

Bianchi har kallat denna möjlighet för fosteranpassad medicin. Alla typer av fostermedicin är fortfarande mycket ovanliga. Det finns några komplexa fosteroperationer för att reparera fosterskador, men bara ett läkemedel, vitamin folsyra, tas regelbundet för att styra utvecklingen av fosterfödseln. Om kvinnor har tillskottet i sina kroppar från befruktningen till och med de första veckorna av graviditeten, skyddas deras barn från neuralrörsdefekter inklusive ryggmärgsbråck, en missbildning i ryggmärgen. Folsyra pekar på vikten av tajming. Om det tas vid rätt tidpunkt förhindrar det ett allvarligt fel i utvecklingen. Men ingen mängd folsyra hjälper efter att utvecklingen har gått sin gång.

Bianchi började testa droger för Downs syndrom på möss 2011, med en teori om att det kunde vara möjligt att förändra hjärnan hos bebisar med något så enkelt som folsyra. Hennes tankesätt hade förändrats när hon fick reda på ansträngningar för att behandla bräckligt X-syndrom, en annan orsak till intellektuell funktionsnedsättning, och när nya verktyg för att undersöka utveckling blev tillgängliga – inklusive de icke-invasiva testerna, som lanserades samma år. Jag insåg att forskningen inom neurokognition förändrades snabbt, säger hon.

Överst: En forskningsassistent på Tufts utför ett genetiskt test på möss med ett tillstånd som liknar Downs syndrom.

Nederst: Utrustning hjälper till att söka efter läkemedel som kan behandla tillståndet i livmodern.

De fysiska skillnaderna i Downs syndrom kan ses i ett ultraljud: mer vätskeansamling på baksidan av nacken, eller ett frånvarande näsben. Men ett av Bianchis första steg var att försöka hitta en molekylär signatur av sjukdomen genom att samla in fostervatten från gravida kvinnor, för att mäta transkriptomet av fosterceller - en avläsning av vilka gener som slås på eller av. Hon hittade cirka 300 gener som betedde sig annorlunda vid Downs syndrom, och de flesta av dem fanns inte på kromosom 21. Det underströk sjukdomens komplexitet, men det gav också vad Bianchi säger är hennes nyckelfynd. Genmönstren hos foster med Downs syndrom antydde höga nivåer av oxidativ stress, en indikation på att celler skadades. Vi har alla oxidativ stress, säger Bianchi, men våra system tar hand om det. Finns det mer i ett foster från Downs syndrom, eller kan de helt enkelt inte hantera det? Bianchis hypotes är att den onormala biokemiska miljön slår ut stamceller som annars skulle skapa nya neuroner.

Bianchi har letat efter läkemedel som kan minska oxidativ stress och möjligen rädda neurogenes, åtminstone delvis. Det är den sortens prospektering i ett tidigt skede som ett läkemedelsföretag skulle kunna göra, om någon höll på med en prenatal terapi för Downs syndrom. Hennes sökning har varit mycket konservativ, begränsad till läkemedel som redan säljs för andra ändamål och har goda säkerhetsdata. Hennes team hittade läkemedelskandidater med hjälp av en databas som upprätthålls vid ett annat forskningscenter i Boston-området, Broad Institute, som har register över hur 1 300 olika föreningar påverkar transkriptomet av mänskliga celler som odlas i laboratoriet. Den databasen kastade ut listor över föreningar vars effekter på genaktivitet i huvudsak är det omvända mot vad som ses vid Downs syndrom och kan motverka det.

Av dessa 1 300 droger och kemikalier minskade Bianchis grupp listan till 10. I hennes labb blandas föreningarna i mat och matas till möss, inklusive gravida honor som bär ungar, av vilka ungefär hälften har ett tillstånd som efterliknar Downs syndrom.

För människor som inte har bestämt sig för att uppfostra ett barn med Downs syndrom, kan löftet om ett läkemedel som förbättrar tänkandet tippa skalan till förmån för att fortsätta graviditeten.

Bianchi och postdoktorn Faycal Guedj visade för mig hur de testar sju dagar gamla möss, några friska och andra med gnagarversionen av Downs syndrom (forskarna döljer för sig själva vilka som är vilka). Med handskbelagd hand fångar Guedj en brunaktig mus som verkar ovanligt liten, bara 53 millimeter.

I ett test tar det 17 sekunder för musen att vända från rygg till mage, och kämpar för att få ut sin högra fot under kroppen. I ett annat test har den bara tillräckligt med styrka för att hänga från en metalltråd i tre sekunder. Bianchi gissar att det är en mus med Downs syndrom. En andra mus lyckas hålla i nästan åtta sekunder och vänder sig skickligt på fyra. Se hur snabbt det gick, förundras hon.

Guedj, som kommer från Algeriet, var sex år när hans syster, Imene, föddes med Downs syndrom. Hon kan inte läsa, och hennes tal är begränsat till några få ord som hon känner sig säker på att använda (jag vill ha choklad är en bekant mening). Guedj undrar hur Imenes liv skulle ha varit annorlunda om hon hade haft möjligheten till behandling i livmodern. Du ser dina syskonbarn och syskonbarn växa upp och henne fastna på en viss nivå, säger han. Vi missade möjligheten att behandla henne tidigt.

Radikala åtgärder

Av de 10 föreningar som Guedj och Bianchi identifierade verkar två särskilt lovande. Den ena är apigenin, som finns i växter, men Bianchi kommer ännu inte att identifiera den andra offentligt. Var och en har visat terapeutiska, men inte banbrytande, effekter. Oavsett hur framgångsrika drogerna kan vara, förväntar sig Bianchi inte att de ska förändra det fysiska utseendet hos personer med Downs syndrom; Det är inte heller troligt att de skulle minska förekomsten av hjärtfel, som förekommer hos ungefär hälften av barn med sjukdomen. Vad jag har sett hittills finns det ingen magisk kula där man tar drogen och alla är botade, säger hon.

Forskaren Faycal Guedj är postdoc i Bianchis labb.

Vissa forskare överväger dock mer radikala åtgärder. Jeanne Lawrence, professor vid institutionen för cell- och utvecklingsbiologi vid University of Massachusetts, skapade rubriker 2013 när hon lyckades tysta den extra kopian av kromosom 21 i mänskliga celler från en patient med Downs syndrom. Hon gjorde det genom att använda genredigering för att splitsa in en gen för en RNA-beläggning som målade den extra kromosomen med ett molekylärt block så att ingen av dess 250 gener producerade några proteiner.

För Lawrence är detta ett första steg mot en kromosomterapi som skulle utnyttja genteknik i livmodern. Flera vägar är störda, och ett läkemedel är inte tillräckligt för att fixa dem, säger hon. Om du kan tysta de 250 generna behöver du ingen drog.

Fetal genteknik är förmodligen fortfarande långt borta. Men de första prenatala testerna av droger på människor kommer sannolikt att starta snart. En grupp läkare vid University of Texas Southwestern i Dallas är på väg att starta en liten studie för att ge fluoxetin, den generiska formen av Prozac, till kvinnor som har valt att fortsätta sina graviditeter med Downs syndrom, och sedan till barnen för den första två år av deras liv. Idén härrör från arbete av Bartesaghi, forskaren i Bologna, som har rapporterat anmärkningsvärda resultat vid administrering av fluoxetin till en annan stam av möss med ett tillstånd som efterliknar Downs syndrom. Det antidepressiva medlet ökar tillgängligheten av serotonin, en signalsubstans som är viktig för utvecklingen av neuroner. År 2014 i tidskriften Hjärna , rapporterade Bartesaghi att de drabbade mössen hade ett normalt antal neuroner efter födseln och 45 dagar senare. Mössen fick ett minnestest. De agerade likadant som vanliga möss, säger hon. De var perfekta.

Bianchi säger att den italienska musdatan är imponerande, men hon är oroad över att ge stora doser av Prozac – försöket kräver så mycket som 80 milligram per dag – till kvinnor som inte har någon psykiatrisk störning. Säkerhetsproblem kommer alltid att vara ett hinder för fosterbehandling. Vi skulle känna oss hemska om vi kom fram till vad som i teorin är den perfekta behandlingen och sedan i kliniska prövningar orsakade det skada på mor och barn, säger hon.

Inte heller kan studier på möss på ett tillförlitligt sätt förutsäga vad som kommer att hända med en persons hjärna. Melissa Parisi, chef för Intellectual and Developmental Disabilities Branch vid National Institute of Child Health and Human Development, tycker att Bartesaghis och Bianchis arbete är mycket lovande men tror att en behandling kan vara långt borta. Vi har botat ALS hos möss tusen gånger, men vi har fortfarande ingen behandling på människor, säger Parisi. Människor är mycket mer komplicerade.

Hjälp mitt barn

När jag frågade Bianchi om hennes verkliga mål är att minska antalet aborter för foster med Downs syndrom, avledde hon frågan. Vårt mål är att förhoppningsvis förbättra neurokognitionen och på så sätt ge blivande par ett budskap om hopp, säger hon. Vad folk bestämmer sig för att göra med den informationen är deras sak.

Men om Bianchi eller andra lyckas med en läkemedelsbehandling, skulle alternativet innebära nya och komplicerade val för blivande föräldrar och för deras läkare. De som idag skulle vara benägna att göra abort kan tänka sig om. Andra föräldrar kanske ifrågasätter vad det innebär att försöka förändra kognitionen.

När du först upptäcker att du har ett barn med Downs syndrom är din magreaktion 'Det här är ett problem - hur kan vi fixa det?' säger Amy Julia Becker, som har en dotter, Penny, med tillståndet. Becker, som bor i Connecticut och skriver ofta om Downs syndrom, säger att hennes attityd har förändrats: Penny är nästan 10. Jag ser det inte längre som ett problem som behöver åtgärdas. Hon skulle få lättare att stödja en behandling för de hjärtproblem som drabbar många med Downs syndrom, men kognitionsbiten? Jag är lite neutral till det, säger hon. Det finns en känsla av att kognition är mer sammanvävd än hjärtfel med vem du är.

En gravid mus på Mother Infant Research Institute vid Tufts Medical Center.

Men många föräldrar skulle vara redo att hoppa efter en lovande drog. Jag var mycket rädd för att jag inte gjorde allt jag kunde göra, säger Liz O'Hara, en lågstadielärare från Connecticut, om hennes graviditet med sin son Michael, som föddes i juli och fick diagnosen Downs syndrom prenatalt. . Hon tog megavitaminer och kolintillskott, provade akupunktur och drog ner på gluten och mejeriprodukter. Hon bestämde sig för att inte ta Prozac av rädsla för biverkningar, men hon skulle ha välkomnat en behandling som hade studerats väl och förklarats säker. En del av mig skulle göra vad som helst för att … jag vill inte säga fixa mitt barn, utan hjälpa mitt barn, säger hon.

Hittills har fosterterapier reserverats för kritiska fall - en hjärtoperation för att rädda ett barns liv, till exempel. Haydar säger att han och Bianchi har pratat om de betydande sociala hindren för att försöka ingripa av någon annan anledning än att hindra barnet från att dö. Det finns uppenbarligen en utmaning i att prata om fosterterapi, säger han. Du vill inte leka med ett foster under utveckling, vilket kan påverka den individen och deras familj för resten av livet, såvida du inte måste göra det för att rädda barnets liv.

Haydar säger att han och Bianchi föreställer sig hur de skulle ge föräldrar råd. Till exempel: En kvinna informeras på en läkares mottagning om att hennes foster har Downs syndrom, med dess medföljande sannolikhet för intellektuella funktionsnedsättningar och hjärtfel. Då skulle läkaren säga: Det finns ett nytt genombrott, ett piller som minskar sannolikheten för intellektuell funktionsnedsättning med 50 procent eller 80 procent, säger Haydar. Det är det bästa scenariot. Men varje gång du går in i en konversation om något som helst före födseln, är dessa samtal känsliga, eftersom det finns en stor mängd känslor som människor har. Diana och jag pratar mycket om det här.

Bianchi säger att hon regelbundet får e-postmeddelanden med frågor om förlossningsbehandling. För människor som inte har bestämt sig för att uppfostra ett barn med Downs syndrom, kan löftet om ett läkemedel som förbättrar tänkandet tippa skalan till förmån för att fortsätta graviditeten. Min förhoppning är att det ska förändra samtalet, säger hon. Det ger budskapet att vi inte ger upp ditt barn, att ditt barn har möjligheter att bli bättre.

Bonnie Rochman är en hälso- och vetenskapsskribent i Seattle som arbetar på en bok om hur genetik omformar upplevelsen av barndomen.

Dölj