211service.com
En fontän av ungdom i mitokondrierna?
Att sätta igång ett enzym i en cells kraftverk – mitokondrierna – gör cellen motståndskraftig mot stress och död, enligt en studie som publicerades idag i tidskriften Cell . Fynden kan ge en ny uppsättning mål för läkemedel för att behandla sjukdomar relaterade till åldrande, inklusive Alzheimers och diabetes. Forskare säger att forskningen också kan peka på den länge eftersökta källan till kalorirestriktioners livsförlängande fördelar.
Ungdomliga mitokondrier: Mitokondriet, som visas här, är en liten cellstruktur som förvandlar kemiskt bränsle till cellulär energi. Att öka vissa enzymer i mitokondrierna skyddar cellen mot stress och död, och kan ge nya läkemedelsmål för sjukdomar relaterade till åldrande.
Nu har vi ett sätt att tillverka läkemedel som kan hindra celler från att dö och förhindra sjukdomar som Alzheimers, säger David Sinclair , en biolog vid Harvard Medical School, i Boston, som ledde arbetet. Fynden breddar fokus för Sirtris Pharmaceuticals , ett företag baserat i Cambridge, MA, och medgrundat av Sinclair, som utvecklar föreningar som riktar sig mot sirtuinerna, en klass av enzymer som tidigare var kopplade till livslängd. (Se Entusiasten .) Hittills har företaget fokuserat på en molekyl som riktar sig mot SIRT1, ett enzym som också ökar mitokondriernas hälsa men som finns utanför mitokondrierna. SIRT1 är toppen av isberget, säger Sinclair. Andra sirtuiner är också viktiga för att behandla åldrande sjukdomar.
Mitokondrier är små energifabriker i varje cell som omvandlar kemiskt bränsle till energi. En växande mängd bevis tyder på att mitokondriell funktion spelar en viktig roll i åldrande och åldersrelaterade sjukdomar, såsom Alzheimers, Parkinsons, hjärtsjukdomar och typ 2-diabetes. Till exempel är mitokondrier hos äldre människor mindre effektiva än de hos yngre – en förändring som kan ligga bakom insulinresistens, en föregångare till diabetes.
I studien gjorde Sinclair och hans medarbetare genetiskt modifierade celler för att uttrycka högre nivåer av ett mitokondrieenzym som heter NAMPT, och utsatte sedan dessa celler för giftiga kemikalier. De fann att celler med högre enzymnivåer var bättre skyddade mot dessa kemikalier och mer motståndskraftiga mot celldöd. Forskarna fann också att så länge som cellernas mitokondrier var friska kunde cellerna hålla sig vid liv, oavsett tillståndet i resten av cellen. Det betyder att mitokondrierna är portvakterna för cellöverlevnad, säger Sinclair.
Multimedia
Harvard-biologen David Sinclair beskriver sin forskning och vikten av åldersrelaterad terapi.
Att öka nivåerna av NAMPT-enzymet ökar mängden av en kemikalie som kallas NAD, en nyckelfaktor i många metabola reaktioner. NAD är också avgörande för funktionen hos sirtuiner, som tidigare har kopplats till livslängd. (Se The Fountain of Health.) Fördelarna med cellöverlevnad som ses i den aktuella studien verkar vara beroende av två av dessa enzymer: SIRT3 och SIRT4, som kan ge nya mål för läkemedel för att förhindra åldrandesjukdomar, säger Sinclair. Om du kan hitta ett läkemedel som aktiverar SIRT3-enzymet kan du hålla cellerna vid liv när de annars skulle dö, till exempel vid en neurodegenerativ sjukdom.
Sinclair föreslår också att denna mekanism ligger till grund för livslängdsfördelarna med kaloribegränsning. Årtionden av forskning har visat att en diet som ger adekvat näring men kraftigt begränsar kaloriintaget ökar livslängden hos flugor, maskar och möss och verkar skydda mot åldrande sjukdomar. Vi vet att kalorirestriktion håller mitokondrierna friska, och vi tror att vi har upptäckt en viktig mekanism för hur kalorirestriktion fungerar, säger Sinclair. Det är spännande eftersom det involverar mitokondrierna, cellens energitopp.
Andra forskare är överens om att arbetet är spännande, men de varnar för att det ännu inte är klart vilken roll enzymerna spelar i åldrande eller i effekterna av kalorirestriktion. Folk har argumenterat för att NAD-nivån är viktig, men vid det här laget är det en av många spelare, säger David Finkelstein , en biolog vid National Institute on Aging.
Ytterligare studier behövs för att verkligen bedöma rollen av dessa enzymer, säger Matt Kaeberlein , en biolog vid University of Washington. Dessa enzymer kan potentiellt vara viktiga regulatorer av sjukdomar och potentiellt användbara läkemedelsmål, men vi måste gå in i djurmodeller för att ta reda på hur viktiga de är, säger han. Det mesta av den aktuella forskningen var begränsad till cellinjer, men Sinclair och hans kollegor studerar nu en mus som överuttrycker mitokondriella enzymet. Om mössen är långlivade och visar motstånd mot åldersrelaterad sjukdom, kommer det att stödja denna hypotes, säger Kaeberlein.
Sirtris VD och medgrundare Christopher Westphal säger att företaget, som redan driver kliniska prövningar av en potentiell anti-diabetesmolekyl som är inriktad på SIRT1, screenar efter föreningar som är inriktade på ett antal av sirtuinerna. Men Westphal kommer inte att säga om företaget har identifierat specifika föreningar som riktar sig till SIRT3 och SIRT4. SIRT3 och SIRT4 ser också ut att vara intressanta för diabetes, säger Westphal. Kanske skulle de behandla det på ett annat sätt än SIRT1.