En familj på gränsen till hyperpersonaliserad medicin

Deep Tech är en ny podcast för prenumeranter som väcker människorna och idéerna i vår tryckta tidning till liv. Avsnitt kommer att släppas varannan vecka. Vi gör de första fyra omgångarna, byggda kring vårt 10 Breakthrough Technologies-problem, tillgängliga gratis.

Treåriga Ipek Kuzu har en extremt sällsynt genetisk mutation som stör ett protein som behövs för DNA-reparation, vilket orsakar förlust av hjärnceller. Nu har hon blivit bara den andra personen i världen som får ett skräddarsytt antisens-oligonukleotidläkemedel designat för att kompensera för DNA-misstaget genom att låta hennes celler skarva ihop en funktionell version av proteinet. Läkemedlet tog den Boston-baserade barnläkaren och genetikern Tim Yu bara månader att skapa, vilket förebådade en ny era av individualiserad genomisk medicin. Men det kostade 2 miljoner dollar att tillverka och testa – vilket leder till frågor om hur snart hyperanpassade behandlingar för sällsynta genetiska sjukdomar kan göras tillgängliga och överkomliga. Journalisten Erika Check Hayden lärde känna familjen Kuzu och i det här avsnittet berättar hon om Ipeks resa, med hjälp av Ipeks pappa Mehmet och Technology Review biomedicinredaktör Antonio Regalado.

Visa anteckningar och länkar:

Om DNA är som mjukvara, kan vi bara fixa koden? , från det tryckta numret för mars/april 2020, sid. 46

Hyper-personalized medicine, från mars/april 2020 tryckta nummer, sid. 18

Två sjuka barn och en sedel på 1,5 miljoner dollar: En familjs lopp för en genterapikur , från det tryckta numret för november/december 2018, 23 oktober 2018

Avskrift av avsnitt

Ljud-ID: Detta är MIT Technology Review.

Mehmet Kuzu: Omkring fem till sex månader sa de att hon har något som kallas ataxi telangectasia. Och de sa att detta inte har något botemedel. De första dagarna var väldigt tuffa. Vi grät hela tiden. Så efter ett tag började vi undersöka vad som kan göras.

Wade Roush: Mehmet Kuzus treåriga dotter, Ipek, har en sällsynt genetisk mutation som kan ta slut i hennes liv vid 25 års ålder. Men nu får hon ett så kallat antisens-läkemedel som hennes läkare utvecklade speciellt för henne. Vilket gör Ipek till en av de första patienterna som svepts upp i en ny våg av hyperpersonaliserad medicin. Journalisten Erika Check Hayden skrev om familjen Kuzu i senaste numret av Technology Review. Och idag hjälper hon oss att förstå var detta genombrott kom ifrån och hur snart det kan skalas upp. Jag heter Wade Roush, och det här är Deep Tech.

[Temamusik]

Vi är precis i början av en revolution inom individualiserad genomisk medicin. Och om du vill veta hur den revolutionen låter, detta är ett bra ställe att börja.

[Sound of Illumina sekvenseringsmaskiner]

Det är en av hundratals höghastighetsgensekvenseringsmaskiner vid Broad Institute of MIT och Harvard. Här på Broads genomikplattform i Cambridge finns så många av dessa maskiner att institutet kan läsa motsvarande 30 hela mänskliga genom var tionde minut.

Det finns inte många forskningscentra med den där slags makt. Men på många platser runt om i världen är det nu möjligt att skanna ett barns hela genom för bara några hundra dollar och lokalisera DNA-kodningsfel som kan orsaka sällsynta tillstånd som ataxi telangectasia.

Det var så läkare diagnostiserade Ipek Kuzu när hon bara var sex månader gammal. Misstaget i hennes DNA betyder att hennes celler inte kan göra ett protein som kallas ATM som är nödvändigt för DNA-reparation. På lång sikt orsakar det förlust av hjärnceller, vilket innebär att Ipek har lite problem med att gå och pratar inte lika mycket som en typisk treåring.

Idag får Ipek en antisensmedicin som är gjord just för henne. Den är utformad för att kompensera för DNA-misstaget och återställa produktionen av ATM. Vilket gör henne till den enda andra personen i världen som får den här typen av behandling. Den första var en annan liten flicka som hette Mila Makovec. Hon har en annan genetisk störning som kallas Battens sjukdom som orsakar blindhet, kramper och andra neurodegenerativa problem. Och Mila fick sin egen skräddarsydda antisensmedicin från och med 2018.

Men för att förstå hur hennes läkare kom på dessa två mediciner, och varför hela detta område av hyperpersonaliserad medicin är så hett att redaktörerna för Technology Review bestämde sig för att lägga upp det på årets lista över 10 banbrytande teknologier, måste vi först hoppa tillbaka en några år till 2016.

[CNBC Squawk Box nyhetsklipp]

CNBC manligt ankare: Ionis Pharmaceuticals, i pre-market trading, är högre. FDA har godkänt ett läkemedel som heter Spinraza. Spinraza.

CNBC kvinnligt ankare: Det är inte Spine-raza?

CNBC manligt ankare: Kanske det är. Eftersom det är för spinal muskelatrofi. Det är det första läkemedlet som godkänts för att behandla den sällsynta och dödliga sjukdomen.

Wade Roush: Spinal muskelatrofi drabbar cirka 1 av 10 000 barn. Så det är inte alls lika sällsynt som Batten Disease eller ataxi telangectasia. Men Spinraza är bokstavligen nyckeln till allt det nyare arbetet med att göra skräddarsydda antisensmediciner för Mila och Ipek. Så låt oss ta en minut att gå igenom hur det fungerar.

Det som gjorde Spinraza till en stor sak är att det var ett av de första framgångsrika läkemedlen som gjordes med en antisensoligonukleotid. Med andra ord en anpassad RNA-sträng.

Anthony begåvad: Om du kan föreställa dig, inuti en cell, finns DNA:t.

Wade Roush: Det här är Antonio Regalado, redaktör för biomedicin på Technology Review.

Anthony begåvad: Och den skickar liksom ut dessa meddelanden till kärnan gjord av RNA och de används som mallar för att göra proteiner. Och så antisense är ett läkemedel som verkar på nivån av RNA. De kommer att hålla fast vid det RNA-meddelandet och de kan blockera det.

Wade Roush: Se till att den inte översätts.

Anthony begåvad: Se till att den inte översätts, eller ändra översättningen på något sätt.

Wade Roush: I cellerna hos friska människor finns det ett protein som heter SMN som hjälper motorneuroner att överleva och växa. En gen som heter SMN1 bär instruktionerna för att göra det proteinet, och personer med spinal muskelatrofi har en mutation som inaktiverar den genen. Men det råkar vara så att mänskligt DNA också innehåller en andra kopia av genen, kallad SMN2. Denna andra kopia är vanligtvis inaktiv, tack vare ett litet fel som hindrar RNA-meddelandet från att skarvas ihop till en riktig mall. Spinraza-molekylen innehåller ett kort segment av antisens-RNA som förhindrar splitsningsfelet. Och den där gör det möjligt för kroppen att börja tillverka motorneuronproteinet.

Ionis Pharmaceuticals är företaget som tillverkar Spinraza och de lägger ner mycket arbete på att ta reda på hur de ska få in sin molekyl i celler i hjärnan och nervsystemet, där den kan göra sitt arbete.

Anthony begåvad: Och de bemästrade det till slut och kom fram till en ganska mycket mirakelläkemedel för en av dessa sällsynta hjärnsjukdomar som drabbar barn, spinal muskelatrofi. Och så från det exemplet sa folk sedan, ja, varför kan vi inte använda antisense för andra sjukdomar som är liknande?

Och vad vi lärde oss var att det fanns en läkare i Boston som hette Timothy Yu, som var expert på att sekvensera genom från sjuka barn. Och det var en tjej som hette Mila Makovec. Och hennes föräldrar hade kommit till honom. Han hade sekvenserat genomet. Och då insåg han bara, 'Jag behöver inte sluta här. När jag väl har identifierat den här defekten behöver jag inte sluta. Jag skulle potentiellt kunna göra en drog.’ Och så det var precis vad han gjorde.

Wade Roush: Det visade sig att Milas sjukdom orsakades av ett skarvningsfel som är väldigt likt det som orsakar spinal muskelatrofi, förutom att den i Milas fall stör ett annat protein som kallas CLN7. Tim Yus idé var att ta ryggraden i Spinraza-molekylen och fästa en anpassad sträng av antisens-RNA. Med detta nya affärsslut, så att säga, skulle läkemedlet göra det möjligt för Milas celler att börja göra funktionella kopior av CLN7-proteinet.

Anthony begåvad: Det var förmodligen vid den tidpunkten bara det tydligaste, skarpaste, mest fantastiska exemplet på denna hyperpersonifierade medicin. För i det här fallet var det verkligen för en person. Så vi var väldigt intresserade av detta fenomen, eftersom det är en återspegling av vad teknik kan göra. Och så i mitten av förra året kom en ganska framstående journalist, Erika Check Hayden, till oss och hon var också intresserad och ville jobba med att hitta fallen, hitta familjerna och skriva fler berättelser om det. Och när det utvecklades, bestämde vi oss för, ja, låt oss sätta detta på vår lista över banbrytande teknologier, för det är det verkligen. Det slutade med att Erika skrev verket och hon gjorde mycket arbete för att hitta patienterna. En av de fantastiska sakerna hon gjorde var att hitta den här Kuzu-familjen, som råkar vara här i Cambridge.

Wade Roush: Erika, kan du presentera dig själv och berätta lite om dig?

Erika Check Hayden: Säker. Jag heter Erika Check Hayden. Jag är journalist baserad i San Francisco. Och jag driver också programmet för vetenskapskommunikation vid University of California, Santa Cruz.

Wade Roush: När du började rapportera den här artikeln, kände du att det var viktigt att gå bortom den första typen av rubrikskapande fall av Mila Makovec och leta efter ytterligare patienter som gick igenom den här processen för att se hur brett användbar hela idén är?

Erika Check Hayden: Jag tror att även om folk har blivit mycket imponerade av Milas fall och av läkemedlet som Tim Yu tillverkade åt henne, som kallas milasen, tror jag att det också har varit frågan om kommer vi att kunna göra detta för andra patienter? Och om så är fallet, vet du, vem kommer att kunna behandlas med den här metoden? Och så om jag ska ut och hitta andra familjer som förhoppningsvis replikerar den framgången, tror jag är ett riktigt viktigt uttalande om hur effektfullt det här tillvägagångssättet så småningom kan bli.

Wade Roush: Så det är här familjen Kuzu kommer in. Så kan du berätta lite om dem och hur du kom i kontakt med dem?

Erika Check Hayden: Så familjen Kuzu, de kom ursprungligen från Turkiet och fadern i familjen, Mehmet Kuzu, är nu mjukvaruingenjör på Google. Och de bodde i Silicon Valley när deras dotter Ipek föddes. Och strax efter att hon föddes fick hon diagnosen den här sjukdomen som kallas ataxi telangectasia, som också kallas A-T-sjukdom. Och när det hände började de försöka förstå om det fanns något de kunde göra för att behandla sjukdomen eller bromsa sjukdomen. Och det var det som ledde Mehmet in på den här vägen som så småningom ledde honom till att arbeta med Tim Yu.

Mehmet Kuzu: Jag skickade vår dotters genetiska rapport. Sedan sa han, åh, det finns en potential här, men det finns två huvudproblem. Han sa att det här kan kosta ungefär två miljoner och att försäkringen inte täcker det. Det andra problemet, det kan orsaka skada eftersom vi har en teoretisk idé, men biologin är komplicerad. Så i slutet av dagen kan det bli värre än vad som förväntas.

Wade Roush: Höger. Så för Kuzu-familjen, även om det uppenbarligen var dåliga nyheter att ditt barn får diagnosen AT-sjukdom, finns det denna fantastiska stiftelse eller ideella organisation ledd av Brag Margus, AT Children's Project, som har all denna information och som tydligen också har lite insamlingskraft. Och de kommer att hjälpa till att finansiera mycket av denna forskning och till och med finansiera Ipeks behandling.

Erika Check Hayden: Höger. Och jag tror att det är en del av varför just det här projektet kunde gå så snabbt, eftersom Brad Margus och AT Children's Project hade gjort mycket arbete under åren för att samla in och utbilda sitt samhälle om potentialen för att behandla denna sjukdom, så att när de hittade något som han faktiskt trodde kunde fungera kunde de samla in 1,4 miljoner dollar på relativt kort tid för att finansiera utvecklingen av detta unika läkemedel.

Mehmet Kuzu: Jag tror att han förstod löftet om det. Och sedan gick han med på att stödja oss ekonomiskt. Men problemet är att pengarna i poolen kommer från många familjer. Så vi borde ha ett rättvist urval. Sedan hittade de tre så unga barn, som tre, två, två, tre, fyra, med rätt mutationstyp, och de fick hudprover från dem alla och testade det. De kunde göra det snabbt.

Wade Roush: Mehmet kan berätta om alla dessa händelser ganska lugnt. Men jag tycker att det är värt att understryka vilken berg-och-dalbana familjen har varit på. Stödet till AT Children's Project öppnade ett fönster för Tim Yu att designa och tillverka ett antisens-läkemedel. Men de nödvändiga säkerhetstesterna är så dyra att det bara fanns tillräckligt med pengar för att göra det för en patient. Det fanns en två på tre chans att Ipek inte skulle vara så tålmodig. Och även om hon blev utvald, fanns det inget sätt att veta om behandlingen skulle vara effektiv. Mila Makovec hade haft färre anfall sedan hon började få sin antisensbehandling, men läkarna var fortfarande inte 100 procent säkra på att det berodde på medicinen. Utöver allt detta fanns fortfarande risken för oavsiktliga biverkningar.

Mehmet Kuzu: och sedan i slutet av dagen svarade Ipeks celler bäst bland dessa tre kandidater. Nu, när vi väl vet att vi är utvalda, koncentrerar vi oss nu på den andra frågan: vill vi verkligen ta den här risken att till exempel göra saker värre? Och då tänkte jag att det förmodligen kommer att hända något bra. Naturligtvis finns det en sannolikhet för, en möjlighet [av misslyckande]. Men tänk om det händer: vetenskapen kommer att lära sig av detta. Och hennes typ av uppoffring, och det skulle också hjälpa många andra människor.

Erika Check Hayden: Det har varit helt otroligt under de senaste åren att träffa dessa familjer, förstå vad de gör, hur de gör det. Jag har bara blivit riktigt slagen av allt de har kunnat åstadkomma. Och även tänkesättet som de tar till det här där, du vet, du kommer att prata med, eller jag kommer att prata med, föräldrar som gör det här för sina barn och de har fått forskare att säga till dem, 'Du måste vara förberedd på möjligheten att detta inte kommer att hjälpa ditt barn. Du vet, du kanske gör allt detta arbete på uppdrag av något annat framtida barn. Detta kanske inte kommer i tid för att hjälpa ditt eget barn.' Och de håller i sig och är verkligen drivna.

Wade Roush: Ok. Så på samma sätt som Tim Yu hjälpte till att skapa detta unika läkemedel som heter milasen för Mila Makovec, har han skapat ett läkemedel som heter atipeksen för Ipek. Om den drogen om den drogen fungerar, hur kommer den att hjälpa Ipek?

Erika Check Hayden: Om det här läkemedlet fungerar, är det i princip vad det kommer att göra att korrigera hur Ipeks celler tolkar hennes genetiska information så att hon kommer att göra en fungerande kopia av ATM-proteinet. Nu, hur vi ska veta om detta fungerar är lite av en knepig fråga. Så Tim Yu och andra läkare kommer att prova en mängd olika metoder för att se om de kan avgöra om läkemedlet verkligen hjälper henne. Så, till exempel, kommer de att titta på saker som kan de se bevis i Ipeks kropp för att läkemedlet faktiskt gör korrigerade versioner av proteinet? De kommer att leta efter bevis för att hon inte minskar på det sätt som vi kan förvänta oss om hon inte fick behandling för att hjälpa till att kontrollera sin sjukdom. Men det kan vara svårt att säga om det faktiskt fungerar eller inte.

Mehmet Kuzu: Hon hade tre injektioner fram till denna punkt eftersom de börjar med en mycket låg dos och ökar den... Och lyckligtvis har vi inte sett några negativa effekter under de tre första. Men som att förstås veta om det här verkligen fungerar eller inte, de sa till oss att det kommer att ta tid. Kanske behöver vi ett år för att förstå om det verkligen fungerar. Men vi har åtminstone sett att inget dåligt hände. På sjukhuset går hon i full narkos. De sätter på sig en mask. Och efter injektionen tar de blod var fjärde timme, tre eller fyra gånger. Dessa är väldigt stressande för henne. Hon kämpar för att inte ha den här masken. Hon gråter mycket. Eh, men när utskrivning sker, när vi kommer hem, glömmer hon allt. Hon leker bara med sina leksaker.

Wade Roush: Höger. Och det här är en av sakerna du nämnde i ditt inlägg. Det kommer inte bara att vara svårt att se om det fungerar eller inte, utan vi pratar per definition om en n av en studie där det bara finns en patient. Så du får inte den typen av stora siffror som hjälper forskare att känna sig mer säkra på att ett läkemedel är säkert och effektivt.

Erika Check Hayden: Jag tror att det vi ännu inte vet särskilt väl är vilka sjukdomar som kommer att hjälpas mest av detta tillvägagångssätt, eller till och med om någon av dessa individuella anpassade behandlingar kan bota en patient. Så om du pratar med Milas mamma, Julia Vitarello, är hon mycket övertygad om att den drogen har hjälpt Mila. Men jag tror att det kommer att ta ett tag att ackumulera den informationen till en nivå där vi verkligen vet att det här är ett värdefullt tillvägagångssätt.

Och för att ta ett steg tillbaka tror jag att det är en del av anledningen till att dessa läkemedel bara används just nu hos patienter som har riktigt allvarliga progressiva sjukdomar, eftersom du tar en viss risk genom att ge en behandling till en patient när du har t gjort de typer av trygghetstestning som vi kan vara van vid för en drog som normalt skulle gå igenom en FDA-godkännandeprocess. Faktum är att det finns vissa människor som protesterar mot att ens använda ordet behandling eftersom vi inte nödvändigtvis vet att dessa läkemedel kommer att bota patienterna.

Så under tiden tror jag att alla skulle vilja se långt fler patienter åtminstone kunna prova detta. Och så det är frågan om huruvida det bara kommer att vara patienter som har resurserna att samla in pengarna eller få tillgång till pengarna som kommer att gynnas. Och jag tror inte att någon vill att det ska vara så.

Wade Roush: Finns det några tecken på att läkemedelsindustrin tittar på hur man kan skala upp några av dessa behandlingar? Och du vet, kanske skapa en pipeline för hyperpersonaliserade droger?

Erika Check Hayden: Så vi ser saker som Ionis, deras medgrundare Stan Crooke har startat en stiftelse som heter n-Lorem Foundation som kommer att försöka utveckla dessa behandlingar för patienter. Anledningen är att det inte är något som nödvändigtvis kommer att vara attraktivt för ett företag att utveckla ett läkemedel för en patient som kostar miljontals dollar och som egentligen inte har en särskilt stor marknad. Men jag tror att folk tror att det finns en riktning som skulle kunna utvecklas där, du vet, om läkemedelsindustrin är bättre i stånd att tillverka dessa läkemedelsmallar eller ryggraden och lättare byter ut den del av läkemedlet som är affärsändan som gör målinriktningen på olika genetiska sjukdomar där det blir mycket mer storskaligt, mycket mer anpassningsbart, mycket billigare. Du vet, då kanske du ser en modell där detta är mycket mer ekonomiskt, överkomligt, ersätts av försäkringsbolag, för just nu är det inte det och det är uppenbarligen en stor kostnadshinder.

Wade Roush: Tror du att det här är en tid för patienter med sällsynta genetiska störningar och familjer till dessa patienter att känna sig mer hoppfulla? Eller är det bara för tidigt realistiskt för att detta ska påverka många människor som redan lider av dessa tillstånd?

Anthony begåvad: Höger. Det går tillbaka till frågan, ska detta vara en banbrytande teknik? För just nu hjälper det inte så många människor. Vi pratar om att hjälpa en person. Eller så pratar vi om att hjälpa två eller tre väldigt få personer. Väldigt få. Och det är en strejk mot idén, ärligt talat. Som, varför? Varför ska vi lägga resurser på detta när det hjälper så få människor? Varför ska vi kalla det en banbrytande teknik? Anledningen till det är att den är söt. Tekniskt sett är det sött. Och det målar en väg mot en framtid där det som att du kan göra mycket mer med genetiska droger.

Wade Roush: Så man kan föreställa sig en framtid inte 100 år bort, utan kanske 10 år bort, där detta kan skalas upp och breddas ut till fler patienter.

Anthony begåvad: Ja, absolut. Jag menar, kommer drogerna att fungera? Hur bra kommer de att fungera? Det är typ en öppen fråga. Men ja, vi har redan gått från ett fall till fem fall nästa år utan tvekan om att det kommer att bli 10 och sedan hundra och sedan tusentals. Mest troligt. Jag vill ta upp något annat, som hela detta scenario inte är rättvist. För det finns många människor med sällsynta sjukdomar och många barn som dör av sällsynta sjukdomar i varje stadsdel och varje hörn och varje område i landet, i världen. Så vem har möjligheten att få denna chans?

Wade Roush: Tja, vem gör det än så länge?

Anthony begåvad: Tja, det är en mycket liten undergrupp av föräldrar som av någon anledning har förmågan att linda huvudet runt vetenskapen, att hitta var möjligheten finns och att samla in ganska mycket pengar. Och det här är inte pengar för bakrea. Det här är två miljoner dollar. Tre miljoner dollar. Man måste verkligen ha ett sätt att göra det, och det gynnar människor med ett stort nätverk. Det är därför vi ser människor, ni vet, entreprenörer från Silicon Valley eller andra människor som bara av någon anledning lyckas få till det.

Wade Roush: Om denna sorts orättvisa bestod, skulle det definitivt bli en enorm kritik kring hela detta terapiområde. Men man kanske skulle kunna se på dessa föräldrar som pionjärerna.

Anthony begåvad: Höger. Exakt. Många av föräldrarna kommer att säga, ja, förutom att försöka hjälpa mitt barn, vill jag också investera och försöka skapa processen genom vilken alla andra kan hjälpas eftersom de också har mycket empati för nästa person. Tanken är att hjälpa alla. Vägen till det är inte klar ännu.

Wade Roush: Okej. Tja, oavsett om detta är ett genombrott eller inte, väcker det så många intressanta och svåra frågor att det är perfekt foder för Technology Review.

Antony: Det är definitivt ett genombrott. Det är definitivt ett genombrott.

Wade Roush: Okej. Tack Antonio.

[Temamusik]

Det var allt för den här upplagan av Deep Tech. Det här är en podcast som vi gör exklusivt för MIT Technology Review-prenumeranter, för att hjälpa till att väcka liv till några av de människor och idéer som du hittar på sidorna på vår webbplats och vår tryckta tidning. Men de första fyra avsnitten täcker vårt årliga 10 genombrottsteknologiproblem, och vi gör dessa avsnitt gratis för alla.

Deep Tech är skriven och producerad av mig och redigerad av Michael Reilly, med redaktionell hjälp denna vecka från Jennifer Strong. Vårt tema är av Titlecard Music and Sound i Boston. Speciellt tack denna vecka till David Cameron, Howard Gelman, Erika Check Hayden, Mehmet Kuzu, Antonio Regalado och Jane Wilkinson. Jag är Wade Roush. Tack för att du lyssnade, och vi hoppas att se dig tillbaka här för vårt nästa avsnitt om två veckor.

Dölj