211service.com
En familj lär sig hemligheterna med sina genom
I november 2009 inledde familjen West ett ovanligt familjeprojekt. Föräldrarna John och Judy och tonåringarna Anne och Paul fick var sitt genom sekvenserat och anlitade ett team av forskare vid Stanford University för att tolka innebörden av de kombinerade 24 miljarder bokstäverna av DNA i dessa genom.
Sekvensteam: John West, framme, sekvenserade sin familjs genom. Ett team av Stanford-forskare, inklusive Euan Ashley, mitten, och Rick Dewey, tillbaka, hjälpte till att tolka det.
Resultaten, publicerade i dag i tidskriften PLoS Genetik , är det första försöket att analysera arvsmassan hos en frisk familj, en bedrift som ger familjemedlemmar ledtrådar till deras framtida risk för sjukdomar, pekar på livsstilsförändringar som kan hjälpa till att mildra dessa risker, och lyfter fram de läkemedel som är mest sannolikt att hjälpa eller skada dem. En av de stora fördelarna med att sekvensera en familj är att den genererar mycket mer exakta data genom att tillåta forskare att filtrera bort sekvenseringsfel. Mer allmänt tipsar projektet om framtiden för personlig genomik, och fångar både potentialen för förebyggande medicin och utmaningarna med att tolka genomets betydelse för människor som till stor del är friska.
En stor del av projektet var att utveckla strömlinjeformade verktyg för att tolka den enorma komplexiteten i det mänskliga genomet. Sådana verktyg blir allt viktigare när kostnaden för sekvensering sjunker – från cirka en miljon dollar per genom 2007 till mellan 4 000 och 10 000 dollar nu – och när antalet sekvenserade genomer som är tillgängliga för analys växer. (John West, tidigare chef för Solexa, en sekvenseringsstartup som köptes av Illumina 2007, betalade Illumina 40 000 $ per genom 2009.)
Data kommer ut tjockt och snabbt, och som en gemenskap av forskare och kliniker måste vi tänka på vad vi ska göra med det, säger Euan Ashley , en kardiolog och chef för Stanford-teamet. Efter att ha hjälpt kollegan Stephen Quake att tolka sitt genom förra året – ett projekt som gick ut på att syntetisera decenniers spridd forskning om det mänskliga genomet och ta reda på hur man tillämpar det på en levande, andningsperson – började Ashleys team få samtal från både individer och forskare och ber om hjälp med att tolka genom.
Faktum är att genomsekvensering är vid något av en tipppunkt. Kostnaden för sekvensering är nu i nivå med diagnostiska tester som analyserar bara ett fåtal gener, vilket innebär att för de som misstänks ha ärftliga sjukdomar är det nu ekonomiskt vettigt att sekvensera hela arvsmassan snarare än att bara misstänka gener. Även om dessa mycket förutsägbara och handlingsbara [variationer] anses sällsynta kollektivt, är alla i riskzonen och borde vara lika villiga att spendera på detta som på brandförsäkring och andra osannolika händelser, säger George Church, en genetiker vid Harvard som deltog i både West och Quake-projekten. Churchs grupp har gjort liknande analys av 64 genom som en del av det personliga genomprojektet, ett ideellt försök att sekvensera och tolka tusentals genom.
Ashley, West och två andra medarbetare har sedan dess grundat en startup som heter Personlig att kommersialisera de verktyg de har utvecklat. Företagets initiala fokus kommer att vara på att analysera genomsekvenser för forskare, men i slutändan syftar det till att flytta in i det kliniska området. Vad kommer att hända när det finns tusentals familjer som vi? säger West. Vi var överens om att det skulle vara vettigt att starta det som ett företag.
Familjens genom: Familjen West, som visas här på semester i Alaska, är den första friska familjen som fått alla sina medlemmars genom sekvenserade och tolkade för medicinska ändamål.
West fick sin första smak av kraften i genomisk medicin 2003, efter att ha drabbats av en lungemboli, en blodpropp som migrerade till hans lungor. Han fick reda på att han hade en mutation i en gen som heter Factor V Leiden som leder till onormal blodkoagulering och som finns hos cirka 2 till 3 procent av den amerikanska befolkningen.
Det visar sig att man kan hantera det ganska lätt om man känner till det, säger West, som gjorde enkla livsstilsförändringar efter att ha upptäckt mutationen, undvikit vissa livsmedel och sett till att röra sig på långa flygresor. Att ta reda på den här risken genom att få ett e-postmeddelande med sin genomsekvens är bättre än att ta reda på det genom att hamna på sjukhuset, säger han.
West undrade om liknande insikter kunde hittas i hans genom, eller i hans familjemedlemmar.
Familjen West är bland de första användarna av 23andMe, ett direkt till konsumentföretag som erbjuder genetisk analys av några av de vanligaste genetiska variationerna. De fick veta att John hade överfört sin blodkoagulerande mutation till dottern Anne. Hon använde också kunskapen för att fatta sina egna beslut inom hälso- och sjukvården. När hennes läkare föreslog p-piller för att rensa upp hennes hud visste Anne att hon inte borde ta östrogenbaserade läkemedel, vilket kan öka risken för koagulering.
Vi vet alla att vi har sjukdomar som finns i familjen, säger Ashley. Vad sekvensen låter oss göra är att veta vilka risker du har ärvt och från vilken individ.
När kostnaden sjunkit tillräckligt lågt, tog Wests full fart in i hel-genomsekvensering. En av de stora fördelarna med att sekvensera en familj är att den genererar mycket mer exakta data. Genom att jämföra genom mellan generationerna kan forskare identifiera troliga fel genom att leta efter ställen där barnets genom skiljer sig från föräldrarnas. Förra året sekvenserade Leroy Hood och medarbetare en familj på fyra i ett försök att identifiera de genetiska variationerna som ligger bakom ett sällsynt tillstånd som kallas Millers syndrom, ärvt av de två barnen. De uppskattade att fel är 1 000 gånger vanligare än verkliga mutationer.
Noggrannheten är verkligen uppgraderad genom att ha familjebaserad sekvensering, säger Erik Topol , chef för Scripps Translational Science Institute, i San Diego, som inte var involverad i studien. Topol förutspår att detta tillvägagångssätt kommer att bli vanligare när helgenomsekvensering växer.
De flesta av de medicinskt relevanta sekvenseringsinsatserna hittills har fokuserats på barn med sällsynta genetiska sjukdomar; Målet är att hitta orsaken till sjukdomen – vanligtvis en enstaka mutation – snarare än att sålla igenom betydelsen av resten av genomet. Men Ashleys team fick i uppdrag att närma sig genomet eftersom en framtida primärvårdsläkare skulle kunna göra det: leta efter så mycket användbar medicinsk information som möjligt och använda den för att rekommendera sätt att förebygga hälsoproblem när det är möjligt.
Stanford-teamet fokuserade på vanliga genetiska variationer (de som finns hos mer än 5 procent av befolkningen), genetiska variationer som har kopplats till läkemedelsmetabolism och därför kan påverka effektiviteten av vissa läkemedel och risken för biverkningar. Den letade också efter sällsynta variationer som kan kopplas till allvarliga ärftliga sjukdomar, såsom cystisk fibros. Den använde databaser utvecklade av två medlemmar i teamet, Atul Butte och Russ Altman , som innehåller forskning samlad från tusentals vetenskapliga artiklar.
Teamet upptäckte att både Anne och John delar en andra variant kopplad till en blodproppssjukdom. Det är dock ännu inte klart om denna mutation bidrog till Johns tidigare medicinska problem, vilket belyser en av utmaningarna i genomtolkning. Stötestenen är att sätta ihop alla olika varianter som är förknippade med sjukdom, säger Ashley. Vi har en bra uppskattning av individuella effekter, men vad som är svårare är att försöka räkna ut effekten av flera varianter.
Mamma Judy upptäckte att hon hade en mutation kopplad till risken för karotisstenos, en förträngning av artären som förbinder hjärtat och hjärnan, som hon hade överfört till båda barnen.
Vissa forskare, läkare och beslutsfattare har uttryckt oro för att genetiska tester som visar ökad risk för vanliga sjukdomar kommer att leda till att människor får onödiga diagnostiska tester, vilket belastar ett redan överbelastat medicinskt system. Men West tror att prediktiva tester faktiskt kommer att hjälpa till att fördela medicinska resurser mer effektivt och förhindra kostsamma komplikationer, såväl som behovet av mer seriös behandling senare i livet. Sjukhusinläggning och behandling för stroke, hjärtinfarkt eller emboli kostar tiotusentals dollar. Av tusentals möjliga tester framhäver genetisk testning en handfull att hålla ett öga på, säger han.
Ett av de medicinområden som genomisk analys kan se över snabbast är farmakologi. Forskare har gjort omfattande analyser av effekten av variationer i gener som metaboliserar olika läkemedel. West, till exempel, tar dagligen det blodförtunnare warfarinet, ett läkemedel som måste doseras noggrant för att inte utlösa överdriven blödning. Genom att analysera variationer i gener involverade i läkemedelsmetabolism kunde forskarna förutsäga den optimala dosen som West hade kommit fram till flera år tidigare genom en mödosam trial-and-error-process. Med den här typen av analyser kan man börja matcha förhållanden i en familj och vägledning för droger, säger Topol. Det är unikt och anmärkningsvärt.
Som en del av analysen utvecklade forskarna en alternativ version av referenssekvensen - genomsekvensen som genereras i det mänskliga genomprojektet, som genetiker använder för att jämföra nya genom. Det fångar inte mycket genetisk variation och har ingen etnisk information, säger Frederick Dewey , en av forskarna i projektet. De använde HapMap och 1 000 Genomes Project, två internationella projekt utformade för att katalogisera mänsklig genetisk mångfald, för att skapa en mer omfattande referenssekvens.